梁曉華，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科主任，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專委會(huì)主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)上海分會(huì)腫瘤內(nèi)科副主任委員，上海市抗癌協(xié)會(huì)腦轉(zhuǎn)移瘤專委會(huì)主任委員，上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤生物治療、淋巴瘤、疑難腫瘤、惡性黑色素瘤、腫瘤藥物臨床研究專委會(huì)副主任委員，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)血管靶向?qū)＜椅瘑T會(huì)委員、腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會(huì)委員。

摘要：以免疫檢查點(diǎn)抑制劑程序性死亡受體1（PD—1）／程序性死亡配體1（PD—L1）為代表的藥物開啟了癌癥治療的新時(shí)代，但如何進(jìn)一步提高其有效性和安全性仍待進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：免疫治療 腫瘤

中圖分類號(hào)：R730.51文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1006—1533（2022）S2—0034—07引用本文梁曉華．腫瘤免疫治療的難點(diǎn)與困惑［J］．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：34—40．

Immunotherapy of human cancer： difficulties and perplexities

LIANG Xiaohua

（Department of Oncology，HuashanHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai 200040，China）

ABSTRACT The immune checkpoint inhibitor programmed death-1（PD-1）/programmed death ligand-1（PD-L1）has represented a new era of cancer treatment， but how to further improve its efficacy and safety remains to be further studied.

KEY WORDS immunotherapy;cancer

William B．Coley在19世紀(jì)末最早嘗試?yán)妹庖呦到y(tǒng)治療惡性腫瘤。他是一位骨科醫(yī)生，在為骨肉瘤患者做手術(shù)的過程中，注意到一些術(shù)后傷口感染嚴(yán)重的患者，其未切除的腫瘤會(huì)自發(fā)消退。從1891年開始，Coley給1000多位患者注射了化膿性鏈球菌和黏質(zhì)沙雷菌等活菌和滅菌的混合物，希望能引起膿毒癥，并產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫和抗腫瘤反應(yīng)。這種細(xì)菌混合物被稱為“Coley毒素”，這是第一個(gè)有記錄的通過積極的免疫干預(yù)治療癌癥的方法。Coley在包括肉瘤、淋巴瘤和睪丸癌等在內(nèi)的多種惡性腫瘤治療中使患者獲得了持久的完全緩解。然而，由于缺乏對(duì)已知的Coley毒素作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，以及故意用致病菌感染癌癥患者所存在的風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤學(xué)家在20世紀(jì)早期放棄了用Coley毒素治療惡性腫瘤。時(shí)至今日，腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，并且深深改變了腫瘤患者的治療。Coley則被稱為腫瘤免疫療法之父。

在研究Coley毒素作用機(jī)制的過程中，發(fā)現(xiàn)了一些與敗血癥相關(guān)的關(guān)鍵介質(zhì)，這些介質(zhì)組成了一個(gè)細(xì)胞因子家族，包括白細(xì)胞介素、干擾素和趨化因子。研究人員和臨床腫瘤學(xué)家將這些細(xì)胞因子用于癌癥治療，并且取得了一定的成功，如在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌中使用大劑量的白細(xì)胞介素2（interleukin-2，IL-2）可以誘導(dǎo)臨床緩解[2]，在II期和IV期黑色素瘤中使用干擾素也有部分療效（3]。但是這些細(xì)胞因子治療的療效通常很微小且不可預(yù)測(cè)，而不良反應(yīng)則比較明顯。因此僅有一小部分特別篩選的患者可能獲益。

最近20多年對(duì)免疫監(jiān)視過程有了更好的理解，特別是發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4， CTLA-4）和程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）／程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1），得以通過先天免疫細(xì)胞來消滅癌細(xì)胞，推動(dòng)了腫瘤免疫學(xué)的進(jìn)步，從此腫瘤治療進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。James Allison和TasukuHonjo博士分別因發(fā)現(xiàn)了CTLA-4和PD-1而獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

與此同時(shí)，細(xì)胞免疫治療的研究和臨床應(yīng)用也一直在艱難探索中。Ralph Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）。作為目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，DC能夠誘導(dǎo)特異性的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）生成。應(yīng)用腫瘤相關(guān)抗原或抗原多肽體外沖擊致敏DC，回輸或免疫接種于荷瘤宿主，可誘發(fā)特異性CTL的抗腫瘤免疫反應(yīng)。Steinman因此于2011年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。圍繞DC-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer，CIK）以及自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）輸注治療腫瘤也做了大量臨床研究。但是因?yàn)榕R床療效不確切，適用人群不明確，這些細(xì)胞治療尚未能成為主流療法。嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR- T）療法是一種精準(zhǔn)的治療腫瘤的新型靶向細(xì)胞免疫療法，最先在CD19陽性急性淋巴細(xì)胞白血病治療中取得成功，近幾年針對(duì)CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤也展開了大量研究工作，并取得了一定進(jìn)展。

本文側(cè)重討論免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpoint inhibitors，ICIs）治療的難點(diǎn)和在臨床應(yīng)用中的困惑。

1 ICIs治療的難點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)是控制免疫反應(yīng)激活或抑制的免疫細(xì)胞表面受體。免疫系統(tǒng)的激活，一方面可以控制腫瘤，但另一方面又會(huì)引起自身免疫性疾病。一些ICIs，如CTLA-4和PD-1單克隆抗體的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，通過上調(diào)免疫激活，在免疫周期的不同階段產(chǎn)生顯著的抗腫瘤反應(yīng)]。

目前，ICIs已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種癌癥治療中，包括惡性黑色素瘤、肺癌、胃癌、食管癌、鼻咽癌、淋巴瘤、尿路上皮癌等。主要的ICIs包括CTLA-4單克隆抗體和PD-1／PD-L1單克隆抗體，其中，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多款PD-1／PD-L1抗體上市。不同的免疫檢查點(diǎn)的潛力并不相等。例如，激動(dòng)劑OX40抗體具有輕微的臨床活性，但CD28抗體即使在非常低的治療劑量下也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞因子綜合征，并且已有接受治療的健康志愿者因此而入住重癥監(jiān)護(hù)病房[5]。因此，尋找ICIs療法的正確組合來誘導(dǎo)最佳的免疫激活能力仍然是臨床研究的一個(gè)活躍領(lǐng)域。

1.1 ICIs的單藥療效有限

針對(duì)PD-1／PD-L1軸的ICIs已經(jīng)改變了晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的一線治療。對(duì)于PD-L1表達(dá)≥50％的患者，單藥帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療，當(dāng)PD-L1表達(dá)低于50％時(shí)，可以單獨(dú)或聯(lián)合化療。阿特利珠單抗（PD-L1抑制劑）也已被批準(zhǔn)與化療和貝伐珠單抗（抗血管生成藥物）聯(lián)合用于一線NSCLC的治療，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何。與以鉑類為基礎(chǔ)的化療相比，一線PD-1／PD-L1抑制劑與抗CTLA-4抗體的組合也被證明可以提高晚期NSCLC的生存率，特別是在具有高腫瘤突變負(fù)荷的患者中。伊匹單抗（一種抗CTLA-4單抗）和納武利尤單抗（PD-1抑制劑）已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療PD-L1表達(dá)≥1％的NSCLC患者。

Keynote-042研究納入PD-L1腫瘤比例評(píng)分（tumor proportion score，TPS）≥1％的先前未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，隨機(jī)分配接受帕博利珠或者含鉑化療，TPS≥50％的患者中位總體生存（overall survival， OS）分別為20.0個(gè)月和12.2個(gè)月；TPS≥20％的患者中位OS分別為17.7個(gè)月和13.0個(gè)月；TPS≥1％的患者中位OS分別為16.7個(gè)月和12.1個(gè)月。TPS≥50％、TPS≥20％、TPS≥1％的3個(gè)亞組中帕博利珠單抗組vs化療組的中位無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）分別為7.1個(gè)月vs6.4個(gè)月、6.2個(gè)月vs6.6個(gè)月和5.4個(gè)月vs6.5個(gè)月，緩解率分別為39％vs 32％、33％vs 29％和27％vs27％[6]?？傮w趨勢(shì)來看，隨著PD-L1表達(dá)的降低，ICIs的療效逐漸下降。

抗PD-（L）1單抗單獨(dú)用藥時(shí)，針對(duì)細(xì)分患者群，如PD-L1陽性、腫瘤突變負(fù)荷高、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高等，療效較好，但是在大多數(shù)不加區(qū)分的實(shí)體瘤中的有效率較低。

一項(xiàng)系統(tǒng)性分析研究發(fā)現(xiàn)，在PD-L1表達(dá)≥50％的NSCLC中，與以鉑類為基礎(chǔ)的化療相比，ICIs單藥可能改善OS[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）0.68，95％置信區(qū)間（confidence interval，CI）0.60～0.76，納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），2111名受試者，中等確定性證據(jù)）。ICIs單劑也可能改善PFS（HR0.68，95％CI 0.52～0.88，納入5項(xiàng)RCT，1886名受試者，低確定性證據(jù)）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）[相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）1.40，95％CI 1.12～1.75，4項(xiàng)RCT，1672名受試者，低確定性證據(jù)]。

有研究者分析了截至2019年7月關(guān)于國(guó)外6種抗PD-（L）1單抗單藥治療的前瞻性臨床試驗(yàn)，來自針對(duì)26種癌癥的160項(xiàng)試驗(yàn)的22165例患者的總體平均ORR只有20.21％，抗PD-（L）1單抗單藥治療的ORR因腫瘤類型而顯著不同，最高的抗癌活性出現(xiàn)在致癌物質(zhì)誘導(dǎo)的腫瘤或由病毒感染驅(qū)動(dòng)的惡性腫瘤，如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，cHL）、纖維增生性黑色素瘤和病毒誘導(dǎo)的皮膚默克爾細(xì)胞癌。ORR第二高的腫瘤群組是免疫原性較高的腫瘤，如黑色素瘤、肺癌、肝癌和腎癌。另外一些腫瘤，如前列腺癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌只有有限的T細(xì)胞浸潤(rùn)，PD-（L）1單抗單藥治療這些腫瘤的ORR相對(duì)較低[8]。

1.2 ICIs的最佳聯(lián)合方案

研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療與化療聯(lián)合應(yīng)用在腫瘤治療中有協(xié)同效應(yīng)，一些標(biāo)準(zhǔn)劑量和標(biāo)準(zhǔn)方案的化療藥物可以通過加強(qiáng)免疫反應(yīng)增強(qiáng)免疫治療療效?；煷龠M(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要途徑有二：一是化療藥物誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，并進(jìn)而激活特異性針對(duì)腫瘤的適應(yīng)性免疫反應(yīng)；二是化療藥物通過一些輔助或者尚未完全明確的作用機(jī)制，作用于腫瘤微環(huán)境中的惡性和正常宿主細(xì)胞，進(jìn)而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。如何提高已在臨床實(shí)踐中建立起來的聯(lián)合療法的療效正變得越來越具有挑戰(zhàn)性。

KEYNOTE-062研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療用于晚期胃癌或胃食管接合部癌的一線治療，雖未觀察到PFS或OS的改善，但免疫治療聯(lián)合化療用于晚期胃癌一線治療的希望并未就此破滅。ATTRACTION-4研究第一部分的療效分析顯示：納武利尤單抗＋SOX組和納武利尤單抗＋CapeOX組均取得較高ORR和較長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間，且無論P(yáng)D-L1表達(dá)均可以從聯(lián)合方案中獲益[10]。CheckMate 649研究入組了既往未接受過系統(tǒng)治療的不可手術(shù)的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管接合部癌，對(duì)PD-L1水平不做限定。納武利尤單抗＋化療與單純化療組的OS分別為13.1個(gè)月和11.1個(gè)月。在PD-L1綜合陽性評(píng)分（combined positive score， CPS）≥5的病例中，納武利尤單抗＋化療與單純化療組OS的HR為0.71（P＜0.0001），PFS的HR為0.68（P＜0.0001）。由此確立了納武利尤單抗＋化療在不可手術(shù)的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管接合部癌中的一線治療地位。

在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，聯(lián)合CTLA-4和PD-1阻斷劑的5年總生存率達(dá)到了前所未有的50％以上「2]。在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的意向治療人群中，相同組合的3年總生存率超過60％[13-4]。在正在進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)中，很少有新的組合達(dá)到與這些新的治療標(biāo)準(zhǔn)相媲美的療效水平。當(dāng)然還需要改進(jìn)的是它們的安全性。

在黑色素瘤治療中，批準(zhǔn)的聯(lián)合ICIs誘導(dǎo)和方案劑量（伊匹單抗3mg／kg和納武利尤單抗1mg／kg每3周）的3～4級(jí)毒性達(dá)到59％[15]。CheckMate 511的初步結(jié)果顯示，調(diào)整劑量（伊匹單抗1mg／kg，納武利尤單抗3mg／kg，每3周1次）后，毒性顯著改善，但療效未受影響[16]。鑒于免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAEs）有時(shí)與死亡和重大的終身疾病有關(guān)（例如，新發(fā)的胰島素依賴型糖尿病、持續(xù)性垂體功能障礙或免疫相關(guān)炎性關(guān)節(jié)?。惹行枰恍╊A(yù)測(cè)因子和新策略來降低這些毒性。

對(duì)于ICIs原發(fā)耐藥或者繼發(fā)耐藥的患者，需要尋找新的治療方法。早期研究表明，暴露于ICIs可能會(huì)影響疾病進(jìn)展后接受的標(biāo)準(zhǔn)治療的療效。例如，ICIs治療失敗后，偶爾可以見到對(duì)化療特別高的療效[17-18]。這些觀察結(jié)果可能繼發(fā)于免疫治療已經(jīng)消除了最初由腫瘤細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞施加的抑制，然后是細(xì)胞毒性化療介導(dǎo)殺死腫瘤細(xì)胞。另一方面，無進(jìn)展生存期和與暴露于靶向治療相關(guān)的不良事件（如黑色素瘤中的BRAF抑制劑）可能會(huì)受到一線使用ICIs的不利影響19。

1.3同類ICls之間的比較

目前多種PD-（L）1單抗獲批用于多種適應(yīng)證，而且不同的PD-（L）1單抗還可能有相同的適應(yīng)證，但是這些不同的PD-（L）1單抗之間并沒有進(jìn)行過高質(zhì)量的頭對(duì)頭的對(duì)照研究，因此，這些具有相同適應(yīng)證的藥物如何選擇就成了醫(yī)生和患者共同面臨的難題。

CTONG1901是全球首個(gè)直接對(duì)比PD-1單抗治療NSCLC的II期臨床研究，主要研究終點(diǎn)是ORR，結(jié)果顯示，信迪利單抗組與帕博利珠單抗組分別為52.9％與32.4％，中位PFS分別為8.0個(gè)月和7.5個(gè)月，中位OS分別為未達(dá)到和17.5個(gè)月。亞組分析顯示，單藥治療與聯(lián)合化療組之間沒有顯著差異。

基于12項(xiàng)II期研究9236例轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的網(wǎng)狀meta分析顯示，化療聯(lián)合帕博利珠單抗或者阿特珠單抗要比單獨(dú)化療或者其他任何ICIs藥物聯(lián)合或者單獨(dú)使用的有效率更高，尤其是非鱗NSCLC[20]。

1.4 ICIs的雙特異性抗體

盡管免疫療法在癌癥患者中顯示出了顯著和長(zhǎng)期的療效，但由于有效率低和繼發(fā)耐藥等局限性和挑戰(zhàn)，其在整體人群中的臨床獲益仍然較低[21-22]。與單藥相比，聯(lián)合治療似乎有更好的療效，但也更有可能誘導(dǎo)自身免疫樣毒性，如增加的irAE[23]。

隨著蛋白質(zhì)工程技術(shù)的發(fā)展，以單一分子靶向多種抗原的多種雙特異性抗體（bispecific antibodies，BsAbs）得以產(chǎn)生?；贐sAbs的免疫療法可能有提高臨床療效和安全性的潛力。因此，對(duì)BsAbs發(fā)展的興趣大大增加，臨床和臨床前階段有各種類型的BsAbs[24]。由于BsAbs可以直接針對(duì)免疫細(xì)胞或腫瘤上的兩種不同抗原（腫瘤相關(guān)抗原）；與單抗相比，BsAbs具有協(xié)同抑制兩種不同抗原或增加細(xì)胞毒活性的優(yōu)勢(shì)。

最成熟的BsAbs是同時(shí)結(jié)合PD-（L）1和其他免疫抑制分子，如CTLA-4、LAG-3、Tim-3、TIGIT、TGF-β和CD73。這種類型的BsAbs被設(shè)計(jì)為：①通過阻斷多個(gè)共抑制受體或改變免疫抑制的腫瘤微環(huán)境（tumormicroenvironment，TME）來最大化T細(xì)胞的抗腫瘤活性；②減少兩種不同ICIs聯(lián)合使用時(shí)偶爾觀察到的irAE。雙免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint，IC）阻斷的BsAbs在臨床前研究中顯示了優(yōu)于聯(lián)合治療的活性。例如，MEDI5752（PD-1xCTLA-4）是一種單價(jià)BsAbs，可抑制 PD-1和CTLA-4，降低Fc段功能，旨在阻斷CTLA-4介導(dǎo)的對(duì)PD-1T細(xì)胞的抑制。與靶標(biāo)結(jié)合后，MEDI5752迅速內(nèi)化，導(dǎo)致PD-1隨后降解，在單克隆抗體中沒有觀察到這種現(xiàn)象[25-26]。PD-（L）1靶向LAG-3、Tim-3和TIGIT的BsAbs也在積極開發(fā)中，臨床前研究顯示其與聯(lián)合用藥相比療效更好[27]。

ICIs與TME調(diào)節(jié)劑如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）和CD73的結(jié)合，也是藥物研發(fā)的一個(gè)方向。M7824（PD-L1xTGF-β，Bintrafusp Alfa）是一種雙功能融合蛋白，作為TGF-β“陷阱”對(duì)所有3種TGF-β亞型起作用。由于TGF-β信號(hào)相關(guān)基因的上調(diào)與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤抗PD-1耐藥有關(guān)，M7824在臨床前研究中表現(xiàn)出更好的療效[28]。CD73通過A2A受體催化AMP分解為腺苷并抑制免疫激活（29]。因此，PD-（L）1阻斷可能與抑制CD73等一系列核苷酸酶調(diào)控的嘌呤能信號(hào)通路相結(jié)合。

目前已有2種FDA批準(zhǔn)的BsAbs（blinatumomab 和 catumaxomab）以及國(guó)內(nèi)剛剛獲批的卡度尼利單抗（PD-1xCTLA-4雙抗），但大多數(shù)BsAbs都處于臨床前和早期臨床階段。BsAbs要想在臨床中取得成功，就必須克服目前免疫治療的局限性，提供更好的療效和安全性。安全性問題如細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）和神經(jīng)毒性，以及在實(shí)體腫瘤中的低效性，仍然是關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。

雙免疫調(diào)節(jié)劑通過同時(shí)調(diào)節(jié)兩種不同的免疫調(diào)節(jié)通路的活動(dòng)而表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。這些BsAbs以ICIs為主，靶向PD-1／PD-L1通路和其他免疫抑制靶點(diǎn)，如LAG-3、Tim-3、TGF-β和嘌呤能通路。由于PD-1／PD-L1阻斷的臨床成功，ICIs引起了廣泛關(guān)注。因此，多種雙免疫刺激劑的開發(fā)有望增加。然而，由于強(qiáng)烈的免疫激活，需要監(jiān)測(cè)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。未來的臨床試驗(yàn)將提高我們對(duì)BsAbs的潛力和安全性的認(rèn)識(shí)。

1.5腫瘤微環(huán)境對(duì)ICIs療效的影響

免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤微環(huán)境與ICIs治療產(chǎn)生的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)相關(guān)，甚至比微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的相關(guān)性更好。除了存在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞外，其他特征如抗PD-L1在腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上的表達(dá)、基因組不穩(wěn)定性和預(yù)先存在的抗腫瘤免疫反應(yīng)被描述為“熱”腫瘤的特征，這些特征與ICIs的良好療效有關(guān)。將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為對(duì)ICIs反應(yīng)的“熱”腫瘤是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。

放療和化療聯(lián)合ICIs能增加腫瘤的抗原性和啟動(dòng)潛能，可將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁帷蹦[瘤。電離輻射誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡和抗原釋放可能會(huì)使腫瘤細(xì)胞變成原位疫苗30]。這種方法的結(jié)果不僅是局部腫瘤的控制，而且可能通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)對(duì)遠(yuǎn)處腫瘤部位起作用3。此外，化療可誘導(dǎo)突變，導(dǎo)致新表位的產(chǎn)生，從而增加腫瘤的抗原性（2]。在瘤床局部注射溶瘤病毒也已證實(shí)有益。這些原生或基因改造的病毒有選擇地感染并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解和抗原釋放33]。同樣，這個(gè)過程導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)的局部啟動(dòng)，局部和系統(tǒng)都有反應(yīng)。當(dāng)這些療法與ICIs聯(lián)合使用時(shí)，效果更明顯[4]。

“冷”腫瘤還強(qiáng)烈表達(dá)間充質(zhì)和膠原屏障分子，阻止腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞遷移到瘤床[35-36]，抑制在間充質(zhì)屏障形成中起關(guān)鍵作用的TGF-β，聯(lián)合ICIs時(shí)，在小鼠模型中產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)[37]。

PI3K／AKT通路、糖原合成酶激酶3α／β以及Mnk1和Mnk2在腫瘤中經(jīng)常被異常激活。這些致癌激酶的抑制劑可以將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤的微環(huán)境[38]。腫瘤微環(huán)境支持不適當(dāng)?shù)拇x重編程，對(duì)T細(xì)胞功能產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致抗腫瘤免疫應(yīng)答減弱[39-40]。同時(shí)針對(duì)腫瘤和T細(xì)胞代謝可以在不適宜的微環(huán)境中增強(qiáng)免疫力，顯著提高免疫療法的成功率。腫瘤微環(huán)境中的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）具有顯著的預(yù)后和預(yù)測(cè)意義，其功能不僅受到免疫檢查點(diǎn)的限制，而且受到越來越多的“代謝檢查點(diǎn)”的限制[＃1]。

ICIs可能直接塑造腫瘤微環(huán)境中的代謝景觀，從而影響效應(yīng)T細(xì)胞的功能。一方面，CTLA-4和PD-1結(jié)合各自的配體，通過抑制糖酵解作用，破壞代謝性TIL細(xì)胞表型，從而減少細(xì)胞因子分泌，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞表型耗竭。另一方面，ICIs對(duì)癌細(xì)胞的代謝重編程也有相反的作用。PD-L1的結(jié)合直接上調(diào)癌細(xì)胞的糖酵解，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[42]。已經(jīng)有多種治療策略來解決這種不平衡。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑雷帕霉素影響PI3K／AKT／ mTOR通路，聯(lián)合ICIs可增強(qiáng)細(xì)胞毒性和記憶T細(xì)胞功能

（43-4]。二甲雙胍以線粒體呼吸復(fù)合體I為靶點(diǎn)，并激活A(yù)MPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這是T細(xì)胞調(diào)節(jié)和代謝功能的關(guān)鍵通路。在一組接受二甲雙胍聯(lián)合ICIs治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，觀察到有利的治療相關(guān)結(jié)果（ORR、疾病控制率、中位PFS和中位OS）[45]。這些發(fā)現(xiàn)有待更大規(guī)模的隨機(jī)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

氨基酸分解代謝產(chǎn)物如L-精氨酸、色氨酸（tryptophan，Trp）和谷氨酰胺在腫瘤進(jìn)展和免疫中起著重要作用4]。因此，靶向這些氨基酸及其代謝途徑在癌癥治療中成為開發(fā)新型治療藥物的一個(gè)有前景的策略。Trp-Kyn-AhR代謝途徑中的分解代謝IDO1酶成為一個(gè)有趣的治療靶點(diǎn)。但是一項(xiàng)關(guān)于IDO1選擇性抑制劑epacadostat聯(lián)合帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期研究顯示epacadostat組和安慰劑組之間沒有差異（7]。盡管IDOI抑制存在不確定性，但充分的臨床前證據(jù)支持繼續(xù)開發(fā)Trp-Kyn-AhR通路抑制劑來增強(qiáng)ICIs的療效。

癌癥免疫治療的未來可能依賴于檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療，但不是與其他新穎的檢查點(diǎn)抑制劑，而是個(gè)性化的癌癥疫苗和針對(duì)腫瘤微環(huán)境、腫瘤糖基化等的新型靶向治療。這些領(lǐng)域的進(jìn)展將使目前廣泛的“霰彈槍”方法（即讓所有患者暴露在已批準(zhǔn)適應(yīng)證范圍內(nèi)的ICIs）轉(zhuǎn)向針對(duì)每種癌癥并具有獨(dú)特匹配因素的量身定制的治療。

2 ICIs治療的困惑

PD-1／PD-L1阻斷治療將是未來幾年主要的癌癥免疫治療方法，但對(duì)這一信號(hào)通路仍有很多需要了解的地方，這些有待解決的關(guān)鍵問題包括：

1）如何選擇PD-1／PD-L1陽性的患者群體？這些患者的特點(diǎn)是什么，應(yīng)該采用什么有效的臨床檢測(cè)方法？

2）TME中腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8T細(xì)胞的豐度如何增加？特別是CD8＇T細(xì)胞識(shí)別腫瘤反應(yīng)性的瘤內(nèi)T細(xì)胞受體（TCR）抗原決定簇，而不是不能殺死腫瘤細(xì)胞的旁觀者CD8 TIL。

3）PD-1調(diào)控CTLs和Tregs的機(jī)制是什么？PD-L1作用于TME中的腫瘤細(xì)胞和APC細(xì)胞的機(jī)制是什么？我們能根據(jù)這一機(jī)制找到更有效的抑制劑嗎？

4）對(duì)于PD-1／PD-L1陰性的患者，我們有沒有好的治療方法？隨著對(duì)個(gè)人基因組信息的深入了解，個(gè)性化標(biāo)志物單獨(dú)指導(dǎo)抗PD-1／PD-L1治療或與其他靶點(diǎn)一起將是實(shí)現(xiàn)這類患者治療效果的關(guān)鍵，需要進(jìn)行更多的工作來明確這些關(guān)鍵問題。

綜上，PD-1／PD-L1阻斷抗腫瘤免疫治療類似于冰山一角，開啟了癌癥治療的新時(shí)代，安全性和有效性有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2022-08-29）