李秋蓉,王延洲,鄧 艷,王文婷,任玉香,徐 燕,凌開建,梁志清

(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,重慶 400038)

宮頸癌是危害全球婦女生命健康的主要惡性腫瘤之一。隨著宮頸癌篩查的普及、醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展和宮頸癌疫苗的推廣及應用，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率已有所下降，但年輕婦女宮頸癌(<35歲)患者的構(gòu)成比上升[1]。隨著生育年齡推遲，以及三孩政策開放，越來越多的早期宮頸癌患者有保留生育要求。年輕女性腫瘤患者生育力的保存和保護成為婦科及生殖科等相關(guān)領(lǐng)域共同關(guān)注的問題。根據(jù)目前的國際共識和指南，保留生育功能手術(shù)對于那些希望保留生育能力的女性來說是一種合理的選擇。根據(jù)宮頸癌腫瘤學的長期觀察，早期宮頸癌5年生存率高，為保留生育功能創(chuàng)造了可能[2]。2021年NCCN指南建議，早期宮頸癌(FIGO分期Ⅰa1～Ⅰb1)，根據(jù)不同的臨床分期及淋巴血管間隙浸潤(lymph vascular space invasion，LVSI)可采用宮頸錐切術(shù)、宮頸切除術(shù)或廣泛性宮頸切除術(shù)。手術(shù)途徑可采用開腹、腹腔鏡或機器人輔助手術(shù)。既往數(shù)據(jù)表明，Ⅰa1期施行宮頸錐切術(shù)，Ⅰa2期～Ⅰb1期施行宮頸廣泛切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù),患者術(shù)后具有較好的妊娠結(jié)局及腫瘤結(jié)局[3-5]。對于Ⅰa2期或不宜再次錐切的患者，單純宮頸切除術(shù)±盆腔淋巴結(jié)是可選擇的手術(shù)方式之一。然而，對于不同的臨床分期及病理特征，手術(shù)方式的選擇仍有較大的分歧。對于局部晚期的宮頸癌，新輔助化療后再施行保留生育的臨床實驗相繼開展，但沒有長期的腫瘤學結(jié)局報道。有學者認為，腫瘤≤2cm，無LVSI，無宮旁組織侵犯，Ⅰb1宮頸浸潤癌,采用宮頸大錐切或單純宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除仍可獲得較好的腫瘤結(jié)局[6]，相比廣泛宮頸切除，保守手術(shù)可大幅度提高妊娠率及生活質(zhì)量。至此，提出了低風險宮頸癌的概念，建議縮小宮頸切除范圍，但尚缺乏大樣本及長期腫瘤學結(jié)局，未達成共識。迄今，不同保留生育功能的手術(shù)方式在長期腫瘤結(jié)局方面的研究數(shù)據(jù)均有限。基于有限的證據(jù)，如何篩選合適理想的患者，采用最優(yōu)的手術(shù)策略，從而最大限度規(guī)避腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移，仍是臨床醫(yī)生面臨的困惑。本研究通過回顧分析行保留生育能力手術(shù)的早期宮頸癌患者的生存及妊娠結(jié)局，以期通過循證依據(jù)，為臨床手術(shù)方式的選擇及優(yōu)化提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2010年1月到2019年12月于陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院婦科住院部診斷為早期宮頸癌并實施保留生育功能手術(shù)的60例女性患者的臨床資料?；颊咂骄挲g(33.6±4.8)歲，其中宮頸鱗癌57例，宮頸腺癌3例。納入標準:年齡<45歲，成功實施保留生育功能手術(shù)，有生育愿望;病理學診斷確診為宮頸癌,組織學類型為鱗癌、腺癌或腺鱗癌;宮頸癌臨床分期(FIGO 2018年)Ⅰa1～Ⅱa1；術(shù)前無明顯不孕因素；接受規(guī)律隨訪。排除標準：微偏腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等特殊類型的宮頸癌患者；宮頸內(nèi)口受侵犯患者；術(shù)中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宮頸內(nèi)口陽性；術(shù)后1年內(nèi)改變手術(shù)方式行子宮切除；術(shù)后失訪及無規(guī)律隨訪資料；診斷性錐切。本研究為回顧性研究，豁免患者知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會審批(KY2019156)。醫(yī)生根據(jù)患者自身情況、分期、病理類型、保留生育意愿情況，通過既往指南、臨床證據(jù)提供當前臨床廣泛應用的手術(shù)方式，并告知患者不同保留生育手術(shù)的相關(guān)利弊后，患者自主選擇并施行保留生育能力手術(shù)。60例患者的手術(shù)方式：廣泛子宮頸切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)(28例)、單純子宮頸切除術(shù)(7例)和宮頸錐切術(shù)(25例)，術(shù)中同時宮頸環(huán)扎23例。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前評估資料 病理科醫(yī)師復核宮頸癌病理診斷資料；2名有經(jīng)驗的婦科腫瘤醫(yī)師進行分期，評估宮旁情況；術(shù)前已排除子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移至宮頸的患者；術(shù)前有盆腔CT或MRI等影像學檢查測量宮頸癌病灶大?。挥须p腎及輸尿管超聲檢查結(jié)果；患者有詳細的相關(guān)生育史及生育要求。

1.2.2 手術(shù)方式及關(guān)鍵手術(shù)步驟 (1)宮頸錐切：四把宮頸鉗鉗夾宮頸3、6、9、12點，充分暴露宮頸，在宮頸外口可疑病變/碘不著色上方10mm以垂直方向作一環(huán)形切口，然后逐漸向內(nèi)傾斜45°向?qū)m頸深部做錐形切除，錐高達宮頸內(nèi)口，再行宮頸成形術(shù)，探查宮頸內(nèi)口通暢，宮頸內(nèi)口留置油紗1張，48h后取出。(2)單純宮頸切除：伴或不伴術(shù)前腹腔鏡下盆腔淋巴結(jié)活檢冰凍證實無轉(zhuǎn)移后，行經(jīng)陰道宮頸切除：距子宮頸外口10mm處環(huán)形切開陰道穹窿部黏膜，上推膀胱至膀胱腹膜反折處，后方分離陰道直腸間隙，充分游離子宮頸，向?qū)m頸內(nèi)口上方10mm處橫行切除部分宮頸，再行殘端宮頸成形術(shù)。(3)廣泛宮頸切除+盆腔淋巴結(jié)切除：廣泛宮頸切除前先行腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，切除淋巴結(jié)送快速冰凍病理檢查。病理檢查證實盆腔淋巴結(jié)無腫瘤轉(zhuǎn)移后，再行廣泛宮旁組織切除，保留子宮動脈上行支。轉(zhuǎn)而經(jīng)陰道在宮頸外口下20～30mm處切斷陰道壁，于宮頸內(nèi)口水平處離斷宮頸，再次取子宮頸內(nèi)口切緣保留側(cè)組織，送病理檢查證實無腫瘤累及后，經(jīng)陰道行子宮下段和陰道殘端的鎖邊縫合，形成新的“子宮頸”通道。同時行宮頸環(huán)扎者，采用不可吸收尼龍線，于子宮下段內(nèi)口側(cè)行環(huán)形縫合1周，不穿透黏膜層，新形成宮頸通道可容納5～6號擴宮棒，術(shù)中留置宮腔引流管1根和(或)油紗1張48h后取出,或?qū)m腔引流管1根下次月經(jīng)來潮后取出。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0軟件，正態(tài)分布變量之間差異采用t檢驗，各分類變量之間的關(guān)聯(lián)采用卡方檢驗。單因素和多因素分析采用Cox回歸分析，Log-rank檢驗比較3組患者Kaplan-Meier結(jié)局曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料 60例早期宮頸癌患者中，F(xiàn)IGO分期(2018)Ⅰa1期不伴LVSI 31例、Ⅰa2期4例(3例Ⅰa1期伴LVSI納入該分期)、Ⅰb1期24例、Ⅱa1期1例。53例(88.3%)患者高危型HPV感染陽性，其中HPV16/18陽性17例(28.3%)；未知2例(3.3%)；HPV陰性5例(8.4%)。未生育患者21例(35.0%)，均為鱗癌；已生育39例(65.0%)。LVSI具體情況：Ⅰa1期伴LVSI 3例，Ⅰb1期伴LVSI 3例，Ⅱa1伴LVSI 1例，總發(fā)生率11.7%(7/60)。

2.2 患者的手術(shù)病理特征 宮頸錐切手術(shù)組主要為Ⅰa1期不伴LVSI患者，占92%(23/25)；廣泛宮頸切除組主要為Ⅰb1期患者，占82.1%(23/28)。術(shù)后病理為深肌層浸潤患者，多施行廣泛宮頸切除術(shù)，僅1例行宮頸錐切后因自身原因未補充治療。3組中無癌殘留病例。切緣殘留者3例，均為高級別上皮內(nèi)病變。見表1。

表1 不同手術(shù)方式患者的手術(shù)病理特征

2.3 腫瘤學結(jié)局 60例患者，平均隨訪時間為58月(14～132月)，隨訪截止時間2021年2月。

2.3.1 總無瘤生存率和總生存率 保留生育功能患者的5年總無瘤生存率(free disease rate，DFS)93.3%(56/60)，總生存率(overall survival，OS)95%(57/60)。3種保留生育功能的手術(shù)方式中，宮頸錐切組DFS 96%(24/25)，OS 96%(24/25)；廣泛宮頸切除組DFS 89.3%(25/28)，OS 92.9%(26/28)。

2.3.2 復發(fā)與死亡 4例患者復發(fā)，復發(fā)率6.7%(4/60)，復發(fā)中位時間27.3月(14～56月)；其中錐切組1例(4%)，廣泛宮頸切除組3例(10.7%)。復發(fā)患者均為鱗癌,主要為Ⅰb1伴深肌層浸潤，術(shù)后伴有高危型16/18型HPV持續(xù)感染。3例復發(fā)部位為宮頸及陰道區(qū)域復發(fā)，1例為輸尿管轉(zhuǎn)移伴腎功能衰竭。病例1行宮頸錐切術(shù)后未補充治療，術(shù)后16個月妊娠，術(shù)后22個月死胎引產(chǎn)復查發(fā)現(xiàn)宮頸癌復發(fā)，術(shù)后25個月腎功能衰竭死亡。病例2為廣泛宮頸切除術(shù)后未補充放化療，復發(fā)后行放化療發(fā)生并發(fā)癥死亡。病例4復發(fā)后放棄治療。見表2。

表2 復發(fā)及死亡患者的具體情況

60例患者中無術(shù)前新輔助化療病例。3例切緣高級別病變殘留患者，術(shù)后定期宮頸癌門診復查，目前均無復發(fā)。術(shù)后輔助治療以補充化療為主，按Sedlis標準術(shù)后應補充放療10例，7例采用化療方案，按療程化療后目前無復發(fā)征象(Ⅰb1期6例、Ⅱa1期1例)，剩余3例因自身原因放棄進一步治療后經(jīng)歷復發(fā)后死亡(25、26、28月)。

2.3.3 復發(fā)、死亡的單因素和多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，肌層浸潤是復發(fā)的危險因素，深肌層浸潤復發(fā)的風險是淺表浸潤的176.86倍(OR=176.86，95%CI為2.195～14248.46，P=0.021)。多因素分析結(jié)果顯示,肌層浸潤是復發(fā)的危險因素，深肌層浸潤復發(fā)的風險是淺表浸潤的29.38倍(OR=29.381，95%CI為3.042～283.76，P=0.003)(表3)。死亡單因素分析：本次研究未篩選出影響因素。

表3 復發(fā)組多因素分析

2.3.4 生存曲線分析 3組患者復發(fā)的生存曲線比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.512)(圖1A)。3組患者死亡的生存曲線比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.691)(圖1B)。

2.4 妊娠結(jié)局 術(shù)后仍有生育意愿者23例，其中妊娠6例(26.1%)，足月產(chǎn)3例。宮頸錐切組：足月產(chǎn)1例，孕6月宮內(nèi)死胎引產(chǎn)1例，放棄生育行人工流產(chǎn)2例。廣泛宮頸切除組：足月產(chǎn)2例。4例患者采用輔助生殖技術(shù)失敗，部分為宮頸口尋找困難，放置胚胎失敗。單純宮頸切除組未隨訪到妊娠病例。

2.5 宮頸環(huán)扎及術(shù)后并發(fā)癥 術(shù)中同時行宮頸環(huán)扎共23例，其中單純宮頸切除組3例，廣泛宮頸切除組20例。術(shù)后宮頸粘連3例(1例單純宮頸切除術(shù)中未行環(huán)扎，2例系廣泛宮頸切除術(shù)+術(shù)中環(huán)扎)，宮頸狹窄2例(廣泛宮頸切除，術(shù)中環(huán)扎)，殘端宮頸合并宮腔粘連1例(廣泛宮頸切除術(shù)，術(shù)中未環(huán)扎)。宮頸環(huán)扎組的宮頸狹窄和粘連率為17.4%(4/23)，未環(huán)扎組為5.4%(2/37)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.191)。

3 討 論

3.1 宮頸癌術(shù)后復發(fā)的相關(guān)因素及處理 手術(shù)適應證及手術(shù)方式選擇是早期宮頸癌保留生育功能的基石。保留宮頸癌生育功能手術(shù)，理想的候選者是低風險的宮頸癌患者。與低風險的患者相比，具備風險因素的患者有更高的復發(fā)風險和癌癥死亡率。在術(shù)式的選擇上，Ⅰa1伴LVSI、Ⅰa2及Ⅰb1患者，優(yōu)選廣泛宮頸切除及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)[7]。本研究中，宮頸錐切組及單純宮頸切除組納入了部分Ⅰa1伴LVSI及Ⅰa2患者，未補充手術(shù)及輔助化療但均未復發(fā)，但樣本量有限尚不足以評估安全性。一項研究認為，宮頸錐切與廣泛宮頸切除術(shù)的復發(fā)率和死亡率相似，Ⅰa期分別為0.4%和0.7%，Ⅰb期為0.6%和2.3%[8]。鑒于較低的復發(fā)死亡風險，有學者建議，對于具有低風險Ⅰb1患者，可考慮行宮頸錐切術(shù)/宮頸切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)[9],但安全性尚待大樣本進一步研究評價。一項全國多中心回顧性研究提示，具備多個風險因素患者的復發(fā)風險和癌癥死亡率約是低風險患者的4倍，單一深肌層侵犯和無深肌層侵犯的DFS分別為92.8%和97.2%[10]。本研究行保留生育功能手術(shù)患者的5年DFS 93.3%，OS 95%，低于文獻報道(5年DFS 94%，OS 97%)[11]，可能與樣本量小且復發(fā)患者主要為僅具備深肌層浸潤單一風險因素及術(shù)后未補充治療有關(guān)。對于宮頸癌保留生育不符合Sedlis標準，僅單一低風險因素者，目前尚無明確證據(jù)支持術(shù)后補充治療或僅補充化療。其他文獻報告提示,Ditto等[12]研究中，22例保留生育功能的早期宮頸癌患者中，隨訪48.8月無復發(fā)病例。Helpman等[13]研究中，腺癌組與鱗癌組的腫瘤結(jié)局相似，差異無統(tǒng)計學意義。而對于腫瘤大于2cm和Ⅱa1的患者予以新輔助化療后再行保留生育功能手術(shù)，短期觀察有較好的結(jié)果[14]，但其安全性需進一步評價?？傊Ａ羯δ苁中g(shù)的DFS，各文獻報道有差異[15]，究其原因，與納入人群、不同治療手術(shù)方式有關(guān)。早期宮頸癌保留生育功能，需考量到病例選擇、適應證、術(shù)式選擇策略、接受輔助治療等多方面因素。按NCCN指南建議，對于具備中危因素的患者，按Sedlis和腺癌四因素模型，術(shù)后需補充放療，但放療影響卵巢及子宮內(nèi)膜功能從而影響生育。對于這類患者，可否考慮術(shù)后進行化療代替，尚需臨床循證依據(jù)。為更好地預防復發(fā)，有中風險因素的患者，完成生育后是否補充標準的手術(shù)治療方案也值得商榷。該類患者，術(shù)后需行陰道鏡及HPV檢測，規(guī)律隨訪，有利于早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)，及時治療[16]。對于術(shù)后復發(fā)患者，可選擇再次手術(shù)或直接選擇放化療。

3.2 妊娠結(jié)局 影響患者術(shù)后妊娠的因素較多，可能與疾病治療相關(guān),如生殖道局部解剖結(jié)構(gòu)改變、術(shù)后發(fā)生宮頸管粘連等并發(fā)癥；患者存在心理因素干擾，如擔心腫瘤復發(fā)，恐懼性生活等。文獻報道，宮頸癌保留生育功能手術(shù)后的妊娠率差異較大，10%～60%，部分需接受輔助生殖治療[17-18]。本文中，部分術(shù)后患者的生育愿望不積極，甚至放棄生育，術(shù)后僅23例(37.7%)患者有生育愿望，妊娠率26.1%。對于保留生育功能的患者，需向患者及家屬詳細交代術(shù)后不孕的可能及相應的措施，提高患者依從性。積極治療宮頸狹窄，借助輔助生殖技術(shù)，有助于提升術(shù)后妊娠率。

3.3 術(shù)中宮頸環(huán)扎及遠期并發(fā)癥 關(guān)于宮頸癌保留生育手術(shù)期間施行宮頸環(huán)扎術(shù)的指導策略不明確，其有效性和安全性仍存爭議。宮頸環(huán)扎材料及環(huán)扎時機，在這一特定人群中進行的研究匱乏。手術(shù)后雖存在宮頸機能不全的風險，但同時施行宮頸環(huán)扎術(shù)可能存在感染，宮頸狹窄風險增加，不利于妊娠。有研究長期隨訪認為，應用環(huán)扎帶并沒有增加并發(fā)癥[19]。本研究中，遠期并發(fā)癥主要為嚴重的宮頸狹窄和粘連，環(huán)扎處理者的發(fā)生率高于未環(huán)扎處理者，但差異無統(tǒng)計學意義，有待更多樣本得出結(jié)論。針對宮頸機能不全患者，也可選擇術(shù)后再進行腹腔鏡環(huán)扎手術(shù)，但對于廣泛子宮頸切除的患者，可能存在盆腔粘連、手術(shù)操作困難的風險。

總之，對于有生育要求的宮頸癌患者，既要根治腫瘤，又要最大限度減少對患者生育功能的影響，手術(shù)中需要足夠陰性切緣，且需要在保留宮頸組織的長度之間進行有效平衡。3種不同保留生育手術(shù)方式面臨不同的最優(yōu)候選者,有待設(shè)計前瞻性的大樣本隊列研究，篩選適宜的保留生育功能的患者和適宜的手術(shù)方式，術(shù)后充分評估復發(fā)風險，采用有效的術(shù)后輔助治療方案，以及規(guī)律隨訪,早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)并及時治療。