巨宇葉，蘇芮，王曉慧

0 引言

宮頸癌（cervical cancer,CC）是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)展中國(guó)家的宮頸癌發(fā)病率及死亡率仍有上升和年輕化趨勢(shì)[1]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者的5年總生存率（overall survival,OS）約為50%，而無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年OS超過(guò)90%[2]；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素[3]。腫瘤標(biāo)志物是惡性腫瘤特殊基因表達(dá)的產(chǎn)物；血清鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag）是宮頸癌患者最常用的腫瘤標(biāo)志物，被用于患者的病情評(píng)估及治療后監(jiān)測(cè)[4]。宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像學(xué)評(píng)估方式主要采用磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）[5]。宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者治療不足可能導(dǎo)致短期復(fù)發(fā)，而無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者接受廣泛性淋巴結(jié)切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致某些不必要的并發(fā)癥發(fā)生，影響患者的生活質(zhì)量[6]。因此，準(zhǔn)確的術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估是亟待解決的臨床問(wèn)題。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2017年3月至2020年3月收治于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院并經(jīng)病理證實(shí)的124例宮頸癌患者資料。所有患者均接受根治性子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。通過(guò)住院號(hào)從電子病歷系統(tǒng)中查閱患者的病歷資料。分別于首次入院且尚未行特殊治療及新輔助治療后手術(shù)前一周內(nèi)空腹采集外周靜脈血，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清SCC-Ag、HE4、CA125水平。所有組織標(biāo)本均在本院行手術(shù)治療后獲取，術(shù)后送常規(guī)病理檢查。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受根治性子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)加或不加腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)；（2）手術(shù)標(biāo)本經(jīng)病理科確診的宮頸癌患者，病理類型按世界衛(wèi)生組織原則分型；（3）由兩位副主任醫(yī)師及以上的婦科腫瘤醫(yī)師進(jìn)行婦科盆腔檢查，按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Iinternational Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）2009分期標(biāo)準(zhǔn)共同確定臨床分期；（4）所有患者均在首次診斷時(shí)進(jìn)行盆腔MRI平掃檢查；（5）結(jié)合患者所進(jìn)行的影像學(xué)及?？茩z查按美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南制定個(gè)體化新輔助治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌；（2）妊娠期及哺乳期女性患者；（3）宮頸癌合并急性盆腔炎性反應(yīng)的患者；（4）合并其他惡性腫瘤或既往有惡性腫瘤病史患者；（5）病例資料不完整患者。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者知情同意豁免。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，進(jìn)行數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)的曼-惠特尼（Mann-Whitney）秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，無(wú)序分類變量組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；有序分類變量比較采用秩和檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用二元Logistic回歸分析與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；選擇獨(dú)立危險(xiǎn)因素描繪受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線并進(jìn)行臨界值探尋，運(yùn)算聯(lián)合預(yù)測(cè)因子。對(duì)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子進(jìn)行Omnibus檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料

2.1.1 計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì) 共納入124例宮頸癌患者，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者2 8 例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者9 6 例。兩組間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.167）。單因素分析結(jié)果顯示淋巴轉(zhuǎn)移組術(shù)前一周內(nèi)血清SCC-Ag（P=0.020）、血清SCC-Ag治療前后變化值（P=0.001）及Ki67（P=0.002）與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 計(jì)量資料的單因素分析Table 1 Single-factor analysis of enumeration data

2.1.2 分類變量統(tǒng)計(jì) 結(jié)果顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者M(jìn)RI淋巴轉(zhuǎn)移情況（P=0.009）、D2-40（P=0.005）、間質(zhì)浸潤(rùn)深度（P=0.004）、盆腔MRI顯示淋巴結(jié)增大（P=0.006）與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。兩組患者腫瘤分化程度（P=0.003）及盆腔MRI分期（P=0.013）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表2 無(wú)序分類變量的單因素分析Table 2 Single-factor analysis of unordered categorical variables

表3 有序分類變量的單因素分析Table 3 Single-factor analysis of ordinal categorical variables

2.1.3 多因素分析 結(jié)果顯示，間質(zhì)浸潤(rùn)深度、治療前后血清SCC-Ag變化值、盆腔MRI顯示淋巴增大情況、D2-40、Ki67是宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素Table 4 Independent risk factors for lymph node metastasis in cervical cancer

2.2 模型建立

通過(guò)二元Logistic回歸分析得出聯(lián)合預(yù)測(cè)因子，模型建立為：L=治療前后血清SCC-Ag變化值+7.127×盆腔MRI顯示淋巴結(jié)增大+5.386×D2-40+5.135×間質(zhì)浸潤(rùn)深度+19.457×Ki67（注：以上公式計(jì)算直接帶入治療前后血清SCC-Ag變化值及Ki67數(shù)值；盆腔MRI顯示淋巴結(jié)增大=1，無(wú)淋巴結(jié)增大=0；間質(zhì)浸潤(rùn)深度：≥1/2=1，＜1/2=0；D2-40：陽(yáng)性=1，陰性=0），以約登指數(shù)最大時(shí)確定最佳臨界值；L＞20.8261時(shí)可預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性。對(duì)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，模型系數(shù)的全局性O(shè)mnibus檢驗(yàn)，χ2=31.904，P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。模型的敏感度=78.6%，特異性=（1-0.208）=79.2%，預(yù)測(cè)概率ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.838，高于血清SCC-Ag變化值（0.709）、盆腔MRI顯示淋巴結(jié)增大（0.626）、間質(zhì)浸潤(rùn)深度（0.656）、D2-40（0.645）、Ki67（0.685）的AUC值，見(jiàn)圖1。

3 討論

隨著宮頸癌篩查的普及，越來(lái)越多的宮頸癌患者在早期即被診斷。對(duì)于早期宮頸癌患者的初始治療多采用手術(shù)治療，但對(duì)淋巴管浸潤(rùn)陰性患者不推薦行淋巴結(jié)清掃術(shù)。2019年NCCN指南仍不建議對(duì)局部晚期宮頸癌患者進(jìn)行新輔助治療[7]。Papathemelis等[8]的研究表明有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者單純放化療與手術(shù)結(jié)合放化療的療效相當(dāng)（P=0.765），而單純手術(shù)的療效較差（P=0.006）。早期宮頸癌患者中有15%～20%發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。因此，術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不明可能造成部分患者治療不足，從而影響患者預(yù)后。Tsuruga等[9]對(duì)0～ⅡB期的宮頸癌患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明對(duì)有髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)與更好的生存顯著相關(guān)（P＜0.05）。隨著新輔助治療的廣泛應(yīng)用，宮頸癌患者得到了更加充分的治療，但臨床分期為早期的宮頸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)不易被識(shí)別，術(shù)前對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行預(yù)測(cè)，并給予個(gè)體化新輔助治療及足夠的手術(shù)范圍可能改善患者預(yù)后。

腫瘤標(biāo)志物是用于腫瘤患者的輔助診斷及預(yù)后監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)，腫瘤標(biāo)志物明顯升高或治療后未見(jiàn)下降常預(yù)示預(yù)后不良，血清SCC-Ag是宮頸癌患者最常用的腫瘤標(biāo)志物[4]。研究表明治療后血清SCC-Ag升高是導(dǎo)致OS和PFS縮短的獨(dú)立預(yù)后因素[10-11]。劉夢(mèng)君等[12]的研究結(jié)果顯示術(shù)前MRI聯(lián)合血清SCC-Ag診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為93.1%，特異性為72.8%。本研究納入了術(shù)前行新輔助化療的宮頸癌患者，分析了所有患者血清SCC-Ag與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果顯示新輔助治療前后血清SCC-Ag變化值為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

某些臨床及病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)。柴紅娟等[13]將D2-40用于判斷淋巴管浸潤(rùn)，其假陰性率、假陽(yáng)性率分別為16.7%、3.3%。賈克娟[14]、Ferrandina等[15]和莊金滿等[16]的研究表明腫瘤直徑、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度、脈管癌栓以及宮旁浸潤(rùn)是宮頸癌患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與本研究結(jié)果中間質(zhì)浸潤(rùn)深度、D2-40、腫瘤分化程度、Ki67在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組及無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）相符。

通過(guò)臨床查體無(wú)法判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，術(shù)前對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的評(píng)估主要依靠影像學(xué)檢查，MRI已被納入（FIGO）2018宮頸癌分期系統(tǒng)。淋巴結(jié)受腫瘤侵犯后，形態(tài)上發(fā)生變化；傳統(tǒng)的MRI通過(guò)測(cè)量淋巴結(jié)的最大徑判斷淋巴有無(wú)異常，顯示出較高的特異性，達(dá)90%以上，但敏感度較低，約44%[17]。宮頸癌的檢測(cè)和評(píng)估通常在T2WI上進(jìn)行，但不易區(qū)分淋巴水腫或淋巴轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的淋巴腫大，容易造成過(guò)度分期等情況的發(fā)生[18]。彌散加權(quán)成像（DWI）有助于區(qū)分腫瘤組織與反應(yīng)性改變，可能是區(qū)分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的一個(gè)強(qiáng)有力的輔助手段[19]。本研究中所有患者均進(jìn)行了常規(guī)MRI+DWI檢查，并排除了宮頸癌合并急性盆腔炎性反應(yīng)的患者，以盡量減少對(duì)盆腔MRI的影響。研究顯示盆腔MRI顯示淋巴結(jié)增大為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上，本研究選擇了宮頸癌患者新輔助化療前后SCC-Ag變化值及盆腔MRI顯示淋巴結(jié)增大情況并結(jié)合高風(fēng)險(xiǎn)病理因素建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型。通過(guò)對(duì)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，認(rèn)為具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值及意義。