商 凱，劉洋洋，吳 芳，陳 麗(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 330006)

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)顯著改善了晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的預(yù)后，然而獲得性耐藥的出現(xiàn)難以避免。既往研究[1]顯示，繼發(fā)T790M突變是EGFR-TKIs治療后最常見的耐藥機(jī)制，約占一代EGFR-TKIs全部耐藥機(jī)制的60%；近年來，小細(xì)胞肺癌(SCLC)轉(zhuǎn)化作為另一種少見的耐藥機(jī)制也被越來越多地報(bào)道[2]。由于發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后腫瘤的侵襲性顯著增加，且治療方案有限，患者一般預(yù)后較差。南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治了1例吉非替尼、奧希替尼治療耐藥后轉(zhuǎn)化為SCLC的患者，經(jīng)伏美替尼聯(lián)合胸部病灶姑息放療后患者短期內(nèi)即獲顯著緩解，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，女，64歲，無吸煙史，因“咯血20 d，發(fā)現(xiàn)肺占位2 d”于2017年9月就診于本院，入院體檢無明顯陽性體征，胸全腹部增強(qiáng)CT示：右肺中葉見一腫塊影(大小約3.5 cm×2.0 cm)，右肺上葉后段見一小結(jié)節(jié)(直徑為0.4～0.5 cm，考慮轉(zhuǎn)移)，余顱腦增強(qiáng)MRI、全身骨顯像均未見異常。遂于2017年9月19日在全身麻醉下行胸腔鏡下右肺上、中葉根治性切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理(圖1)示：右中、上肺葉浸潤(rùn)性腺癌(腺泡型)，支氣管殘端、淋巴結(jié)均未見癌累及，免疫組織化學(xué)示ALK(1A4)(-)、EGFR(2+)、PD-L1(-)、Napsin-A(+)、TTF-1(+)、Ki-67(熱點(diǎn)區(qū)70%+)、P53(90%中+)；診斷為右肺腺癌(pT4N0M0，ⅢA期)。2017年11月至2018年1月行培美曲塞聯(lián)合鉑類方案化療4周期，每2周期復(fù)查未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。2018年5月10日患者因再次咯血于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行PET-CT檢查，結(jié)果提示：右側(cè)胸膜及膈面多枚軟組織結(jié)節(jié)(大小為0.4～0.7 cm)，考慮惡性轉(zhuǎn)移性病變。評(píng)估為疾病進(jìn)展(PD)，行血漿樣本NGS檢測(cè)示：EGFR 19-Del，遂開始服用吉非替尼(250 mg，1次·d-1)治療，期間耐受性良好，每2月定期復(fù)查療效評(píng)價(jià)為持續(xù)疾病穩(wěn)定(SD)。

癌細(xì)胞呈腺樣、條索狀排列，細(xì)胞異型性明顯，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)(HE，×20)。

2019年8月28日患者復(fù)查CT見右側(cè)胸膜病灶較前增多增大，考慮耐藥，遂再次行血漿樣本NGS檢測(cè)，結(jié)果提示：EGFR 19-Del，T790M未見突變。2019年9月17日患者再次開始行培美曲塞聯(lián)合鉑類方案化療，期間每2周期復(fù)查療效評(píng)價(jià)為SD，5周期后患者拒絕繼續(xù)化療，于2020年3月改行安羅替尼(10 mg，1次·d-1，連續(xù)服2周停1周)治療4周期，期間定期復(fù)查評(píng)價(jià)為SD。2020年7月患者因血壓升高自行改服奧西替尼(80 mg，1次·d-1)1個(gè)月。2020年8月復(fù)查發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸膜病灶再次顯著增大(最大約3.3 cm×4.3 cm)，遂行穿刺活檢，病理檢查示：結(jié)合病史及免疫組織化學(xué)符合腺癌治療后小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化。予依托泊苷聯(lián)合鉑類化療5周期，期間最佳療效部分緩解(PR)。2021年1月20日復(fù)查發(fā)現(xiàn)新增右側(cè)第4肋骨轉(zhuǎn)移，改行多西他賽+鉑類方案聯(lián)合信迪利單抗治療2周期，2021年3月14日復(fù)查考慮為PD。2021年3月18日，患者因進(jìn)行性加重胸悶氣喘及右側(cè)胸壁疼痛再次就診于本院。體格檢查：神清，氣促，端坐呼吸，兩肺呼吸音粗，體力活動(dòng)狀態(tài)(PS)評(píng)分為3。胸全腹部增強(qiáng)CT(圖2)示右側(cè)胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)團(tuán)塊狀軟組織密度占位(最大約9.2 cm×5.4 cm)，鄰近第4肋骨骨質(zhì)破壞，提示侵犯可能；顱腦增強(qiáng)MRI示左側(cè)額葉及右側(cè)顳葉結(jié)節(jié)影(大者直徑約0.6 cm)，考慮轉(zhuǎn)移可能；遂行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢并送基因檢測(cè)，病理檢查(圖3)示：小細(xì)胞癌，免疫組織化學(xué)示CK(+)、CD56(3+)、CgA(+)、Syn(+)、Ki-67(80%+)、CK7(-)、TTF-1(+)、NapsinA(-)、P40(-)、P63(-)、LCA(-)；基因檢測(cè)結(jié)果為：EGFR 19-Del，TP53 6外顯子突變。于2021年3月25日開始行肺部病灶包括肋骨姑息放療，總劑量50 Gy,每次2 Gy,5次·周-1，同時(shí)聯(lián)合伏美替尼(80 mg口服，1次·d-1)靶向治療，治療1周后患者胸悶氣喘較前明顯緩解，右側(cè)胸壁疼痛逐漸減輕，治療期間未發(fā)生皮疹、腹瀉、放射性肺炎等不良反應(yīng)，患者生活質(zhì)量明顯改善。2021年4月30日復(fù)查胸部CT(圖4)示：右側(cè)胸膜下占位較前明顯減小(較大者約3.0 cm×1.0 cm)，原右肺門及縱膈多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前明顯減小，療效評(píng)價(jià)為PR，現(xiàn)患者已順利完成放療，繼續(xù)口服伏美替尼靶向治療中。

2 討論

EGFR-TKIs是目前EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而絕大多數(shù)患者在接受EGFR-TKIs治療12～18個(gè)月后出現(xiàn)獲得性耐藥，重復(fù)活檢結(jié)果顯示，大約3%～10%的獲得性耐藥與發(fā)生SCLC的病理類型轉(zhuǎn)化有關(guān)[3-4]。另有研究[5-6]表明，從確診肺腺癌到發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化所需的中位時(shí)間為19個(gè)月，發(fā)生轉(zhuǎn)化后其臨床表現(xiàn)與治療方案均與SCLC相似，轉(zhuǎn)化后治療的中位PFS僅為2.4～5.4個(gè)月，中位OS僅為8.0～13.7個(gè)月，且轉(zhuǎn)化后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的概率明顯增加，一般病情進(jìn)展迅速，預(yù)后較差。本例患者為非吸煙女性，接受根治性手術(shù)和輔助化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，血液基因檢測(cè)結(jié)果提示EGFR 19-Del突變，遂采用第一代EGFR-TKIs吉非替尼治療，盡管最初有效，但不可避免出現(xiàn)耐藥，從開始服用吉非替尼到出現(xiàn)耐藥，其PFS約為15.7個(gè)月，在經(jīng)歷多線治療后再次活檢發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生SCLC病理類型轉(zhuǎn)化，從確診肺腺癌到發(fā)現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化的時(shí)間為35.2個(gè)月，發(fā)生病理類型轉(zhuǎn)化后，患者仍然保持著原有的EGFR突變類型，7個(gè)月后發(fā)現(xiàn)存在顱腦轉(zhuǎn)移，這些情況均與既往報(bào)道[7]SCLC轉(zhuǎn)化的特征比較吻合。

關(guān)于肺腺癌經(jīng)EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化的機(jī)制報(bào)道甚少。目前被大家廣泛接受的一種觀點(diǎn)是肺腺癌和SCLC之間擁有共同的前體細(xì)胞——肺泡Ⅱ型細(xì)胞，肺泡Ⅱ型細(xì)胞在EGFR突變基因作用下向肺腺癌細(xì)胞增殖分化，而EGFR-TKIs則阻礙了這一過程，再加上TP53與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因1(RB1)基因失活會(huì)促進(jìn)SCLC轉(zhuǎn)化，最終由這些肺泡Ⅱ型細(xì)胞產(chǎn)生并攜帶EGFR突變的肺腺癌分化為SCLC[8]。LEE等[9]則從分子水平上更加詳細(xì)地描述了這一過程：SCLC的前體細(xì)胞在EGFR-TKIs的選擇壓力下通過發(fā)生表觀遺傳學(xué)改變以及包括胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)介導(dǎo)的信號(hào)通路、核因子κB(NF-κB)通路等在內(nèi)的多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，轉(zhuǎn)化為一種處于低增殖或不增殖狀態(tài)的“persisiter”細(xì)胞[10]，從而在EGFR-TKIs殺滅作用下存活，隨后在載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽作用下產(chǎn)生TP53或RB1抑癌基因失活或Notch信號(hào)通路改變，最終轉(zhuǎn)化為SCLC表型[9,11]。

進(jìn)一步的基因組分析顯示，發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化者往往合并TP53、RB1或PIK3CA等基因突變，LEE等[9]就發(fā)現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化組RB1和TP53突變頻率明顯高于非轉(zhuǎn)化組。一項(xiàng)回顧性研究[12]顯示，發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后最常見的基因組改變是TP53突變(占68.0%)與RB1基因突變(占36.0%)，其他基因組改變的發(fā)生率，包括PIK3CA突變、BRCA2突變、MYC擴(kuò)增、PTEN重排和MYH2突變則相對(duì)較低，該研究還發(fā)現(xiàn)EGFR-T790M突變?cè)谑褂玫谝淮?第二代EGFR-TKIs治療的SCLC患者中較少檢出；這與OFFIN等[11]所報(bào)道的轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞癌中EGFR-T790M突變的相對(duì)缺失與EGFR依賴性的喪失是一致的。本例患者在整個(gè)治療過程中先后進(jìn)行了3次基因檢測(cè)，均未檢出EGFR-T790M突變，其中前2次為血液基因檢測(cè)，最近1次活檢組織基因檢測(cè)提示TP53突變，考慮到液體活檢誤差的存在，本例患者是否初始就存在TP53突變目前不得而知。

關(guān)于產(chǎn)生SCLC轉(zhuǎn)化后的治療方案，一般認(rèn)為首選鉑類聯(lián)合依托泊苷(EP)方案化療，MARCOUX等[6]的研究中其ORR可達(dá)54%，但中位PFS僅為3.4個(gè)月，中位OS僅為10.9個(gè)月，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的患者使用紫杉醇和白蛋白紫杉醇類藥物同樣擁有70%的臨床緩解率。亦有學(xué)者[13]在發(fā)生病理類型轉(zhuǎn)化后繼續(xù)原TKI方案治療，采用厄洛替尼聯(lián)合EP方案化療獲得了更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期，達(dá)8.0個(gè)月。LIU等[14]報(bào)道了1例發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后新增MET融合突變的肺腺癌患者，使用MET抑制劑克唑替尼聯(lián)合奧希替尼治療獲得了較好的療效，這提示對(duì)于再次基因檢測(cè)產(chǎn)生新的基因突變類型并合并相應(yīng)靶向藥物使用指征時(shí)，患者也可選擇轉(zhuǎn)化前未使用過的靶向藥物進(jìn)行單藥或聯(lián)合治療。安羅替尼亦對(duì)發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化者有顯著療效，其ORR為66.7%，中位PFS達(dá)6.2個(gè)月，而免疫治療在眾多報(bào)道中均被證明無明顯療效[6,12]，篩選出適合接受免疫治療的特定人群尚需進(jìn)一步探索。FERRER等[15]認(rèn)為EGFR突變型NSCLC患者經(jīng)過多線治療后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的概率大大提高，這可能是導(dǎo)致本例患者發(fā)生病理類型轉(zhuǎn)化的原因之一。發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后，本例患者首先接受依托泊苷聯(lián)合鉑類方案化療，5個(gè)月后病情進(jìn)展，繼而使用多西他賽及鉑類化療聯(lián)合信迪利單抗免疫治療，病情再次進(jìn)展，這提示免疫治療對(duì)SCLC轉(zhuǎn)化者的療效仍有待進(jìn)一步探索。在確認(rèn)患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后，對(duì)患者胸膜病灶再次進(jìn)行活檢及基因檢測(cè)，仍未檢測(cè)到EGFR-T790M突變，考慮到患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移且既往使用奧希替尼無效，建議試探性使用國產(chǎn)第三代EGFR-TKIs伏美替尼聯(lián)合局部放療。令人意外的是，治療1周后患者胸悶氣喘癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，治療1個(gè)月后，胸部CT顯示患者胸膜下病灶較前縮小超60%(見圖2，4)，腫瘤負(fù)荷較前明顯減輕，截止末次隨訪，患者發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后總生存期已超過8個(gè)月。甲磺酸伏美替尼是一種國產(chǎn)三代EGFR-TKIs，于2021年3月3日獲批上市，用于EGFR-T790M突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療，目前，SCLC轉(zhuǎn)化后使用伏美替尼聯(lián)合放療方案治療獲得顯著緩解的病例尚未見報(bào)道，這提示伏美替尼聯(lián)合放療可能是一種潛在的治療方案；此外，對(duì)于經(jīng)奧希替尼治療無效含EGFR敏感突變的晚期肺癌患者，同為第三代EGFR-TKIs的伏美替尼可能具有一定療效，不過這還需開展更深入的大樣本前瞻性研究加以證實(shí)。

綜上所述，在TKI的持續(xù)選擇壓力下，腫瘤亞克隆可能發(fā)生一系列基因組學(xué)改變，再次活檢及動(dòng)態(tài)基因檢測(cè)是明確NSCLC患者EGFR-TKIs耐藥原因以及精準(zhǔn)調(diào)整臨床治療方案的有力手段，因此，在NSCLC全程治療過程中不斷提高再次活檢及動(dòng)態(tài)基因檢測(cè)意識(shí)尤為重要。關(guān)于SCLC轉(zhuǎn)化的具體機(jī)制，盡管既往研究[8-11]已提出一系列可能的假說或模型，目前仍未形成統(tǒng)一定論，還有待進(jìn)一步深入研究。而對(duì)于發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后的治療方案，目前仍以化療和TKI治療為主，小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼亦有較好效果，免疫治療則在既往一系列報(bào)道[6,12]中并未顯示出令人滿意的療效。本例患者在使用國產(chǎn)三代EGFR-TKIs伏美替尼聯(lián)合放療方案治療后短期內(nèi)即獲顯著緩解，這提示伏美替尼聯(lián)合放療可能為發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化患者提供較好的臨床獲益。