李生虎,蔣兆貫
作者單位:無錫市中醫(yī)醫(yī)院放射科,無錫 214071
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種常見的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病,主要影響關(guān)節(jié)滑膜,其主要特征為滑膜炎[1]。隨著病程進(jìn)展,關(guān)節(jié)癥狀逐漸加重,關(guān)節(jié)形態(tài)結(jié)構(gòu)也逐步發(fā)生改變,進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵直等永久性的功能損傷,致使患者生活質(zhì)量和勞動能力受到嚴(yán)重影響。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)具有良好的軟組織分辨率,能夠無創(chuàng)檢測滑膜、肌腱、腱鞘及骨組織等關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)[2]。RA累及滑膜后,由于大量血管翳的出現(xiàn),增強(qiáng)掃描后滑膜信號強(qiáng)度增加,從而能夠?qū)υ龊窕ず完P(guān)節(jié)積液進(jìn)行鑒別診斷[3-6]。然而,增強(qiáng)掃描技術(shù)并不適用于許多罹患腎功能異常者的關(guān)節(jié)滑膜的評估,并且增強(qiáng)掃描技術(shù)還存在檢查時間長、費(fèi)用高、有創(chuàng)及可重復(fù)性較差等諸多缺點(diǎn)[7]。隨著MRI硬件、軟件等不斷提升,高場強(qiáng)磁共振在臨床應(yīng)用逐步增加,使體素內(nèi)非相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion,IVIM) MRI得以在臨床和科研方面開展。這種技術(shù)最早是由Le Bihan等[8]首先提出,因其同時對組織中的分子擴(kuò)散和毛細(xì)血管內(nèi)血液的隨機(jī)流動敏感,一次IVIM檢測可以同時獲得擴(kuò)散和灌注信息。目前IVIM技術(shù)主要集中在體部影像學(xué)研究當(dāng)中,對骨骼肌肉系統(tǒng)尤其是滑膜炎的診斷和鑒別診斷方面應(yīng)用較少[2,7]。本研究假設(shè)IVIM 用于RA 患者腕關(guān)節(jié)滑膜炎的診斷。以動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比研究,評估IVIM MRI技術(shù)診斷RA滑膜炎的可行性。
本前瞻性研究通過無錫市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號:SWJW2019112103-01),于2019年11月至2022年1月在院內(nèi)持續(xù)招募因RA 于我院行腕關(guān)節(jié)磁共振檢查的志愿者,所有志愿者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):所有志愿者均由風(fēng)濕免疫??漆t(yī)生明確診斷為RA患者,符合2010 ACR/EULAR診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)[9]:排除其他原因?qū)е碌幕ぱ诪榍疤?,對以下四個方面進(jìn)行評分:(1)關(guān)節(jié)累及:1 個大關(guān)節(jié)0 分,2~10 個大關(guān)節(jié)1 分,1~3 個小關(guān)節(jié)2 分,4~10 個小關(guān)節(jié)3 分,大于10 個關(guān)節(jié)(至少有一個小關(guān)節(jié)) 5分;(2)血清學(xué):類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陰性0 分,類風(fēng)濕因子或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體低滴度陽性(正常值上限<低滴度陽性<3倍正常上限) 2分,類風(fēng)濕因子或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體高滴度陽性3分;(3)急性期反應(yīng)物:血沉和超敏C 反應(yīng)蛋白正常0 分,血沉或超敏C 反應(yīng)蛋白升高1分;(4)癥狀持續(xù)時間<6周0分,≥6周1分。(1)~(4)積分之和大于等于6 分可診斷為RA。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)磁共振檢查禁忌和不能耐受;(2)腎功能異常;(3)對磁共振對比劑過敏;(4)孕婦及未滿18周歲。
入組志愿者M(jìn)RI掃描均采用高場強(qiáng)(Phlips ingenia 3.0 T,飛利浦公司,荷蘭)磁共振掃描儀,8通道相控陣線圈,體位選擇俯臥位,被檢側(cè)掌心向下,以腕關(guān)節(jié)為中心置入線圈內(nèi)并適度固定。掃描范圍包括第1~5 掌指關(guān)節(jié),腕關(guān)節(jié)以及尺橈骨遠(yuǎn)端。軸/冠狀位FOV:120 mm×120 mm、119 mm×119 mm,軸/冠狀位矩陣:344×280、340×288??焖僮孕夭?turbo spin echo,TSE) T1 加權(quán)成像(T1 weighted imaging,T1WI)軸/冠狀位:TR/TE 366 ms/8.3 ms,層厚2 mm,層間隔0.2 mm。質(zhì)子密度加權(quán)頻率衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(proton density weightedspectral attenuated inversion recovery,PDW-SPAIR)軸/冠狀位:TR/TE 2000 ms/25 ms,層厚2 mm,層間隔0.2 mm。IVIM 成像冠狀位:7 個b 值(s/mm2)分別為0、10、30、80、100、200、1000,TR/TE 683 ms/73 ms,層厚5 mm,層間隔1 mm,NSA 1.0,F(xiàn)A 90°,掃描時間1 min 53 s。增強(qiáng)T1WI 冠狀位FOV:119 mm×119 mm,TR/TE 3.5 ms/1.67 ms,層厚3 mm,層間隔 0 mm,NSA 2,F(xiàn)A 5°、15°。靜脈注射對比劑(Gd-DTPA,0.1 mmol/kg),動態(tài)掃描50次,掃描時間2 min 28 s,時間分辨率3 s。
1.3.1 MRI平掃圖像分析
為了方便分析圖像,將掃描圖像劃分為腕關(guān)節(jié)和第1~5掌指關(guān)節(jié)兩個大區(qū)域進(jìn)行研究,其中腕關(guān)節(jié)需包含遠(yuǎn)端尺橈關(guān)節(jié)、橈腕關(guān)節(jié)、腕骨間關(guān)節(jié)[10]。腕關(guān)節(jié)再劃分19個小區(qū)域繪制感興趣區(qū)(regions of interest,ROI),分別是8 塊腕骨兩兩間區(qū)域11個(依據(jù)腕骨解剖劃分,分別是三角骨-豌豆骨、三角骨-鉤狀骨、三角骨-月骨、月骨-舟狀骨、月骨-頭狀骨、頭狀骨-鉤狀骨、頭狀骨-舟狀骨、頭狀骨-小多角骨、小多角骨-舟狀骨、小多角骨-大多角骨、大多角骨-舟狀骨間隙),1~5腕掌間區(qū)域共5 個,遠(yuǎn)端尺橈間隙、橈腕間隙、尺腕骨間隙區(qū)域共3個;第1~5掌指關(guān)節(jié)區(qū)域共5個。13位志愿者總計(jì)312個區(qū)域用于放置ROI。選取常規(guī)平掃圖像(圖1A、1B)確定解剖位置,并尋找冠狀位PDW-SPAIR 圖像中滑膜或積液高信號區(qū)域,逐一手動繪制ROI,對冠狀位PDW-SPAIR 圖像上所有表現(xiàn)為滑膜增厚和/或關(guān)節(jié)腔積液的區(qū)域進(jìn)行標(biāo)記,要求ROI 大小盡可能保持一致(4~5 mm2),由一名磁共振影像診斷主治醫(yī)師(有14年影像診斷工作經(jīng)歷,8年磁共振工作經(jīng)驗(yàn))采用盲法(隱藏患者RA 臨床相關(guān)指標(biāo))完成。此步驟主要是初步標(biāo)記ROI,無需鑒別積液和滑膜,關(guān)鍵點(diǎn)在于避免骨破壞區(qū)域等組織納入ROI 而造成影響。每1 個腕關(guān)節(jié)和第1~5 掌指關(guān)節(jié)兩個區(qū)域描繪的ROI 總數(shù)不少于10 個,由1 位住院醫(yī)師(有4 年影像診斷工作經(jīng)歷及磁共振工作經(jīng)驗(yàn))以冠狀位PDW-SPAIR 為參考,在IVIM 圖像中(選取b=0 s/mm2序列)描繪相同ROI,要求盡可能保持解剖范圍和ROI范圍一致,隨后軟件自動將ROI復(fù)制到不同b 值的圖像中,以便下一步進(jìn)行分析。表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)圖在后處理工作站中采用b=0 s/mm2、b=200 s/mm2、b=1000 s/mm2的圖像合成。
1.3.2 MRI增強(qiáng)圖像判斷方法
選取增強(qiáng)圖像(圖1C),采用盲法(隱去ADC值、IVIM參數(shù)f、D*、D)由3 位(2 位同上述,另1 位有25 年影像診斷工作經(jīng)歷,11年磁共振工作經(jīng)驗(yàn))磁共振影像診斷醫(yī)生來獨(dú)立完成,出現(xiàn)不一致的情況,最終協(xié)商統(tǒng)一。依照磁共振平掃PDW-SPAIR圖像和增強(qiáng)圖像中信號增強(qiáng)程度百分比劃分為5個等級(信號強(qiáng)度判定采用閱片系統(tǒng)中信號強(qiáng)度測量工具完成):0 級(信號強(qiáng)度小于1%)代表關(guān)節(jié)積液,1級(信號強(qiáng)度增加1%~25%)、2級(信號強(qiáng)度增加26%~50%)、3 級(信號強(qiáng)度增加51%~75%)、4 級(信號強(qiáng)度增加76%~100%)代表滑膜增厚,對所有層面不同解剖位置進(jìn)行評估,并做好記錄[11]。同時,將掃描完成圖像通過網(wǎng)絡(luò)傳輸,導(dǎo)入飛利浦星云(Intelligence Space,版本號:v7.0.6.40181,飛利浦公司,荷蘭)工作站,采用通透性軟件包進(jìn)行分析,選擇TOFTS 數(shù)學(xué)模型進(jìn)行計(jì)算,選取上述相同ROI后,軟件自動計(jì)算獲得定量數(shù)據(jù),包括Ktrans、Kep、Ve、Vp等,見圖1D~1I。
所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 26.0 (IBM 公司,美國)和SPSSAU 22.0 (北京青絲科技有限公司,中國)進(jìn)行。增強(qiáng)圖像觀察者間一致性評估采用Fleiss Kappa,K值位于0.60~0.80 之間說明一致性程度較高。滲透分析定量數(shù)據(jù)、ADC 值、IVIM定量數(shù)據(jù)與MRI增強(qiáng)程度比較采用Spearman等級相關(guān)性分析。如果存在相關(guān)性,將數(shù)據(jù)分為積液組(強(qiáng)化程度0級)和滑膜增生組(強(qiáng)化程度1~4 級),進(jìn)一步采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析,獲得曲線下面積(area under the curve,AUC)、診斷臨界值(the cutoff value),AUC 值介于0.70~0.90 表示診斷價值中等,大于0.90 表示診斷價值較高,小于0.50~0.7 表示診斷價值低。AUC比較采用Delong檢驗(yàn)。P<0.05視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究初始納入志愿者15例,2例因腎功能異常剔除,最終納入13例,其中男1例,女12例。年齡26~74歲,中位年齡47 歲,患者基本信息和臨床相關(guān)資料如表1 所示。13 位志愿者均完成磁共振檢查,在劃分的312 個ROI 中,被認(rèn)為有滑膜增生和/或積液的ROI共計(jì)147個,其中腕骨間ROI共71個,1~5腕掌間ROI共18個,遠(yuǎn)端尺橈關(guān)節(jié)間隙、橈腕關(guān)節(jié)間隙、尺腕骨關(guān)節(jié)間隙ROI 共37 個,第1~5 掌指關(guān)節(jié)ROI 共21 個。以DCE-MRI結(jié)果為參考標(biāo)準(zhǔn),有8個ROI發(fā)現(xiàn)既含有增厚滑膜成分又有積液成分(1~5腕掌間3個,遠(yuǎn)端尺橈關(guān)節(jié)間隙2個,尺腕骨間隙3個),做剔除處理。在IVIM 圖像上,因?yàn)椴糠秩莘e效應(yīng)影響,出現(xiàn)PDW-SPAIR 和擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)圖像(b=0 s/mm2)不一致,剔除腕骨間9 個ROI。最終,130個ROI納入研究當(dāng)中,并獲得定量指標(biāo),用于進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析。
表1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者基本信息及臨床相關(guān)資料
三位診斷醫(yī)生對DCE-MRI圖像的評估,經(jīng)過Fleiss Kappa一致性檢驗(yàn)分析,得出K=0.718 (95%CI:0.717~0.720),P<0.05,認(rèn)為一致性程度較高,數(shù)據(jù)可進(jìn)行下一步分析。表2是對MRI增強(qiáng)圖像定性等級資料與滲透分析定量數(shù)據(jù)、IVIM定量數(shù)據(jù)相關(guān)性分析匯總,強(qiáng)化程度與Ktrans呈顯著性正相關(guān)(r=0.933,P<0.05),與ADC 值、D 值存在中等程度負(fù)相關(guān)(r=-0.451、r=-0.520,P<0.05),參數(shù)Kep、Ve、Vp、f、D*在鑒別滑膜增厚方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05。
表2 MRI滑膜強(qiáng)化程度與滑膜通透性、IVIM參數(shù)的相關(guān)性
對于存在相關(guān)性的上述各參數(shù)進(jìn)一步分析,發(fā)現(xiàn)Ktrans與ADC 值、D 值存在相關(guān)性,r分別為-0.395 (95%CI:-0.532~-0.212)、-0.489 (95%CI:-0.609~-0.342),P均<0.05。行ROC 曲線分析,得出積液組和滑膜增生組相應(yīng)的AUC、臨界值、敏感度、特異度及約登指數(shù)(表3)。如圖2 所示,D 值的AUC 大于ADC 值的AUC,且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示D 值鑒別診斷有無滑膜增厚的能力更佳。
表3 參數(shù)D、ADC對滑膜炎診斷價值
檢測和定量評估滑膜增厚程度對RA 治療、預(yù)后具有重要作用[12-17]。隨著設(shè)備和技術(shù)的更新和進(jìn)步,既往研究提示7.0 T平掃磁共振具有鑒別滑膜炎的潛能[18],但由于設(shè)備普及性差等因素限制,RA滑膜增厚和關(guān)節(jié)積液的鑒別診斷,主要還是通過磁共振對比增強(qiáng)檢查來完成[19]。尤其是DCE-MRI 不僅可以獲得定性診斷信息,還可以得到定量或者半定量的信息,在滑膜鑒別診斷以及臨床病情評估和治療療效方面發(fā)揮了重要作用[15-17]。但DCE-MRI 的弊端在于這種方法需要使用釓螯合物的對比劑,不僅增加患者就醫(yī)成本,且存在過敏反應(yīng)和腎源性纖維化等風(fēng)險,對腎臟功能異常者也存在禁忌[20]。超聲對于滑膜炎的相關(guān)研究和臨床應(yīng)用也在不斷發(fā)展和改進(jìn)[21],盡管有研究提示對大于兩年RA 患者滑膜炎顯示方面和磁共振沒有明顯差別[22],但弊端在于操作者間技術(shù)熟練程度差異大和實(shí)時圖像無法在隨訪中對比等。這就要求我們尋找一種不使用對比劑又無創(chuàng)的檢查方法來準(zhǔn)確診斷RA 滑膜炎,降低檢查帶來的風(fēng)險和幫助臨床準(zhǔn)確診斷,故具有重要的臨床應(yīng)用價值。
DWI作為一種無創(chuàng)的磁共振檢查技術(shù),能夠通過圖像直觀評估水分子擴(kuò)散運(yùn)動,對于鑒別RA滑膜增厚具有很好的價值[23]。本次研究分析發(fā)現(xiàn)ADC值可以鑒別滑膜和積液,其可能原因在于,在增厚的滑膜區(qū)域水分子擴(kuò)散程度低于關(guān)節(jié)積液。此外,本研究采用磁共振增強(qiáng)掃描為參考標(biāo)準(zhǔn),研究了IVIM成像是否可以對RA患者腕關(guān)節(jié)增厚的滑膜進(jìn)行定量鑒別診斷,通過定量和定性的方法深入比較了在積液和滑膜鑒別方面的價值,研究結(jié)果表明增生滑膜和關(guān)節(jié)積液D值存在明顯不同,且D值鑒別滑膜增生和積液的能力優(yōu)于ADC值,這說明D值較f和D*、ADC更能真實(shí)反映滑膜病理特征。IVIM可以同時獲得灌注信息和擴(kuò)散信息,灌注信息用于評估RA滑膜炎,主要是基于RA患者滑膜區(qū)域毛細(xì)血管數(shù)量或面積增加[24]。有學(xué)者[25]研究認(rèn)為f值能夠提高對青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的鑒別能力,但是本次研究中發(fā)現(xiàn),在鑒別RA患者滑膜和積液時,f和D*差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析出現(xiàn)這種情況的原因,考慮可能和采用的掃描參數(shù)不一致有關(guān),在其研究當(dāng)中,采用了0、200、400和800四個b值,而本次研究當(dāng)中,選擇7個b值,包括多個低b值,目的就是為了獲取更多的灌注信息,在選擇ROI時能夠更加準(zhǔn)確,盡可能避免信號差異過大造成數(shù)據(jù)異常。盡管如此,由于IVIM模型是基于擴(kuò)散加權(quán)序列,受到磁場均勻性和幾何失真等眾多因素的影響。這對研究中采用儀器設(shè)備的性能提出了更高要求,期待不久的將來隨著儀器設(shè)備性能方面的改進(jìn),不論從科學(xué)研究的準(zhǔn)確性和臨床應(yīng)用的可靠性方面都取得重要進(jìn)展。
本研究存在不足之處:第一,受到研究時間等因素限制,積累病例數(shù)量有限,需擴(kuò)大樣本量深入研究;第二,此次研究采用患者自身對照,后期研究當(dāng)中需納入健康志愿者行對照分析;第三,選擇磁共振對比增強(qiáng)圖像為參考標(biāo)準(zhǔn),缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”,需要在后期研究當(dāng)中不斷積累病例并獲取病理組織,從病理生理角度深入分析;第四,采用了7 個b 值來計(jì)算IVIM 參數(shù),但是最終需要更準(zhǔn)確、更可靠的b 值數(shù)量,目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),后期的研究需要選擇不同的b值并分析其對f值和D*的影響,因?yàn)檫@些參數(shù)與灌注信息有關(guān),對于評估RA具有更重要的意義。
總之,IVIM-DWI 作為一種無創(chuàng)的非侵入性的方法,對RA患者腕關(guān)節(jié)滑膜炎具有鑒別診斷能力,其定量參數(shù)D值比ADC值具有更好的鑒別診斷能力。同時也為有磁共振對比劑禁忌的RA患者提供可選方法。
作者利益沖突聲明:全部作者均聲明無利益沖突。