王凱，張姝，喬真，吳桐，樊迪，陳謙，艾林

作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100070

腫瘤樣脫髓鞘病變(tumefactive demyelinating lesions，TDL)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中相對特殊的免疫介導的炎性脫髓鞘病變，主要發(fā)生在大腦內[1-3]，發(fā)病率約為0.3/100 000[4]，發(fā)病高峰年齡為20～30歲，男女比例大致為1∶3[5]。TDL在神經(jīng)影像學上有占位效應，伴或不伴有對比增強，極易容易誤診為膠質瘤或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)[6]。目前在臨床工作中，如何有效鑒別TDL和腦腫瘤是臨床和影像學醫(yī)生共同面對的難題，也是患者能否接受正確治療以及影響患者預后的重要因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，在多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)患者中部分初診為TDL的病灶最終病理診斷為腦腫瘤[7]；同時，一些患者可能有復發(fā)性TDL，與腦腫瘤病程高度相似。這些證據(jù)進一步說明了TDL和腦腫瘤的臨床鑒別診斷存在較大難度。盡管腦組織病理活檢是診斷TDL的金標準，當病變伴有膠質增生或多形性時，可能存在不典型的TDL病理特征，難以與膠質瘤區(qū)分[8-9]。目前診斷TDL的影像學方法主要是MRI，既往研究發(fā)現(xiàn)磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)[10-11]、灌注加權成像(perfusion weighted imaging，PWI)[12]、磁 共 振 波 譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)[13-15]、彌 散 張 量 成 像(diffusion tensor imaging，DTI)[16]，以及基于MRI的人工智能影像組學技術可用于TDL的臨床診斷和鑒別診斷[17]。但是利用磁共振成像鑒別TDL和腦腫瘤還存在一些短板。以18F-氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG) 正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)/MR為代表的葡萄糖代謝顯像能夠反映病灶組織的增殖旺盛程度。因此，將MRI和PET成像優(yōu)勢聯(lián)合起來能夠從結構功能成像和代謝顯像多個角度對TDL病灶進行分析，提高臨床診斷準確性，從而避免不必要的病變活檢。此外，既往研究發(fā)現(xiàn)碳11標記的蛋氨酸(methionine，MET) PET在診斷TDL方面也具有一定優(yōu)勢[18]。

目前，對腦內TDL的影像學研究主要為單獨應用MRI 或PET 進行多參數(shù)診斷及鑒別診斷，而多模態(tài)PET/MR 在TDL 診斷優(yōu)勢方面的研究較少。由于TDL和腦腫瘤在病理成分和代謝程度方面存在一定差異，二者代謝活性的差異對鑒別診斷具有重要的參考價值。因此，本研究旨在將MRI 多序列成像與PET代謝顯像的優(yōu)勢結合起來，探究多模態(tài)18F-FDG PET/MR 對腦內TDL 的診斷價值，為TDL 患者的臨床治療管理提供新的思路和方法。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析我院2019年11月至2021年11月間可疑診斷TDL患者病例共39例，其中男22例(8～73歲，中位年齡40.5歲)，女17例(年齡25～80歲，中位年齡51歲)。入組標準：(1)首次發(fā)現(xiàn)腦內病變；(2)臨床擬診TDL不明確且需要與腦腫瘤鑒別診斷；(3)于我院行18F-FDG PET/MR多模態(tài)成像。排除標準：(1)18F-FDG PET/MR影像學檢查前行手術或實驗性治療；(2)因患者于檢查期間移動產(chǎn)生圖像偽影，或高血糖狀態(tài)抑制了腦組織18F-FDG攝取而造成18F-FDG PET/MR圖像質量下降，影響對病灶的判讀和定量分析；(3)活檢病理或隨訪無明確診斷。根據(jù)腦內病灶活檢病理結果或隨訪結果將入組患者分為TDL組和非TDL組。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準，批準文號：KYSQ 2020-129-01，免除受試者知情同意。

1.218F-FDG PET/MR圖像采集

本研究入組患者均在首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學科進行18F-FDG PET/MR多模態(tài)腦成像。使用成像設備為Discovery 750w PET/MR 一體機(GE Healthcare，美國)。多模態(tài)MRI采集序列包括軸位T1WI、T2WI、液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)ALIR)、DWI、動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)、PWI、MRS和對比增強T1WI。層厚為5 mm，層間距為0.5 mm。成像參數(shù)如表1所示。

表1 MRI成像序列參數(shù)Tab.1 The sequence parameters of MRI

18F-FDG PET 腦顯像采集方法為通過肘靜脈注射18F-FDG 185～300 MBq (37 MBq/kg)后，于安靜和黑暗環(huán)境中休息40～60 min，后進行圖像采集，采集時間為8～10 min，采集范圍為1 個床位。PET/MR 多模態(tài)數(shù)據(jù)采集后圖像傳送至AW VolumeShare 4工作站進行圖像重建和數(shù)據(jù)測量。

1.3 圖像測量與分析

在GE AW VolumeShare 4工作站上讀取患者圖像，使用工作站內置測量軟件在腦內病灶部位勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)。由兩位具有主治醫(yī)師以上職稱的我院核醫(yī)學科醫(yī)師在不了解患者臨床和病理結果的情況下，采用單盲法在18例患者的18F-FDG PET/MR圖像上進行ROI勾畫，兩名醫(yī)師分別具有6年和8年神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗。每例患者各參數(shù)測量結果取二人平均值。7天后兩名醫(yī)師均重復上述測量方法。對于每一位患者，各影像指標測量值取前后相隔7天兩次測量值的平均值納入統(tǒng)計分析。在18F-FDG PET圖像上，將病灶處18F-FDG攝取增高區(qū)勾畫為ROI，18F-FDG攝取閾值取42%，測量病灶ROI范圍內最大標準攝取值(maximumstandard uptake value，SUVmax)、平均SUV (SUVmean)、病灶代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)、糖酵解總量(total glycolysis，TLG)。使用PET/MR工作站內置軟件對18F-FDG PET和MR圖像進行融合。利用圖像軟件同步定位功能，根據(jù)PET圖像的ROI區(qū)域范圍，在MRI圖像上勾畫相同范圍的病灶ROI區(qū)域，并測量病灶ROI內腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficients，ADC)值。

1.4 統(tǒng)計學分析

TDL組和非TDL組之間的18F-FDG PET攝取參數(shù)和多模態(tài)MR圖像參數(shù)的差異比較，當兩組數(shù)據(jù)為計量資料并符合正態(tài)分布時，采用兩獨立樣本t檢驗，結果以均值±標準差表示；當不符合正態(tài)分布時，采用秩和檢驗(Mann-WhitneyUtest)比較，結果以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。采用卡方檢驗對兩組間分類變量進行比較。對兩名醫(yī)師勾畫ROI 的差異進行組內相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)一致性檢驗。采用單因素及多因素Logistic回歸方法篩選診斷相關指標，再通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析方法計算單一參數(shù)及聯(lián)合參數(shù)對診斷TDL的診斷效能并計算診斷閾值[ROC 曲線下面積(area under curve，AUC)及95%CI]、敏感度和特異度。統(tǒng)計學軟件為SPSS 22.0，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者特征

本研究初步納入的39例可疑TDL患者中，經(jīng)入組標準和排除標準篩選后，共有18名患者納入本研究，根據(jù)腦內病灶活檢病理結果或隨訪結果將18例入組患者分為TDL組和非TDL組，其中TDL患者11例，非TDL患者7例。11例TDL患者中，年齡中位數(shù)為35歲(年齡范圍為19～52歲)，病程中位數(shù)為22天(時間范圍為16～129天)。7例非TDL患者中，年齡中位數(shù)為57歲(年齡范圍為40～67歲)，病程中位數(shù)為35天(7～175天)。影像醫(yī)師人工診斷TDL的準確度為72.2% (13/18)、敏感度為90.9% (10/11)、特異度為42.9% (3/7)、陽性預測值為71.4% (10/14)、陰性預測值為75.0% (3/4)。TDL與非TDL組18F-FDG PET/MR圖像如圖1、2所示。

2.2 TDL 組與非TDL 組患者間臨床信息和18F-FDG PET/MR參數(shù)比較

TDL 組與非TDL 組患者間臨床信息、PET 參數(shù)(SUVmax、SUVmean、MTV 和TLG)和 多 模 態(tài)MRI 參 數(shù)(ADC、CBF、rCBV)比較結果見表2。兩名醫(yī)師對腦內病灶ROI勾畫的一致性ICC值為0.893 (P＜0.001)。

表2 TDL組和非TDL組患者臨床及影像參數(shù)比較Tab.2 Comparison of parameters of clinical and imaging between TDL and non?TDL groups

2.318F-FDG PET/MR各參數(shù)對TDL的診斷效能

18F-FDG PET/MR 各參數(shù)鑒別診斷TDL 和非TDL 的診斷效能如表3 所示。其中聯(lián)合指標(SUVmax+SUVmean+ADCmean)的AUC 最 高，為0.973，其 次 分 別 為ADCmean、SUVmean和SUVmax。

表318F?FDG PET/MR圖像參數(shù)對TDL和非TDL患者的診斷效能Tab.3 The diagnostic power of18F?FDG PET/MR parameters for TDL and non?TDL

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/MR 圖像參數(shù)中的SUVmax、SUVmean和ADCmean能夠有效鑒別TDL 和非TDL 疾病，三種影像參數(shù)均具有較好的診斷效能。當18F-FDG PET/MR成像參數(shù)聯(lián)合應用于TDL疾病診斷時，其診斷效能較單一指標好，同時診斷敏感度和特異度優(yōu)于人工診斷。本研究結果提示基于18F-FDG PET/MR 的多模態(tài)影像學診斷能夠提高影像醫(yī)生對腦內TDL 疾病的診斷準確性，減少臨床可疑TDL患者的有創(chuàng)性病理活檢以及不必要的手術治療，對有效鑒別TDL 病灶、給予及時準確的治療措施、減輕患者治療負擔具有重要意義。

3.1 MRI序列參數(shù)對腦內TDL診斷的意義

既往研究中應用MRI單參數(shù)診斷TDL較多，Lu等[10]和Mabray等[11]利用ADC圖和ADC值鑒別診斷TDL，發(fā)現(xiàn)ADC直方圖分析能夠較好地鑒別TDL和PCNSL，同時發(fā)現(xiàn)不完整環(huán)狀強化、較高的ADC值和多灶性有助于診斷TDL。DWI圖像上病灶中心出現(xiàn)彌散受限高信號時,也多提示為炎性病灶[18-20]。在本研究中，我們對ADC值診斷TDL的作用也做了進一步詳細的研究，同時選取ADCmean和ADCmax這兩個指標，發(fā)現(xiàn)TDL病灶的ADCmax和ADCmean均顯著高于非TDL病灶，與既往研究結論在一定程度上相吻合。其中ADCmean對診斷TDL具有較高的診斷敏感度(80.0%)和特異度(86.8%)；而ADCmax的診斷效能要低于ADCmean，這種差異可能與TDL病程狀態(tài)、病灶部位多樣化，以及病灶內炎性活動程度有關，這種差異性的表現(xiàn)也反映出了臨床TDL診斷和鑒別診斷存在一定的難度。PWI在TDL診斷中研究較少，Naik等[12]研究發(fā)現(xiàn)TDL病灶的rCBF及rCBV低于高級別膠質瘤。但是TDL與低級別膠質瘤和PCNSL的PWI參數(shù)較為接近。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)TDL病灶的CBF和CBV均高于非TDL病灶，與既往研究存在差異，引起這種差異的原因可能是由于非TDL組病灶病理類型的多樣性原因。本研究中非TDL組7例患者中，包含兩例PCNSL患者且同時存在低級別和高級別膠質瘤，由于PCNSL病灶的CBF和rCBV值一般較低，與低級別膠質瘤和TDL接近，可能是本研究中TDL病灶CBV和rCBV高于非TDL病灶的原因。同時本研究中CBF和rCBV參數(shù)尚未顯示出對TDL的診斷價值，也可能與研究樣本量較小有關。一項應用MRS鑒別TDL和PCNSL的研究發(fā)現(xiàn)，與PCNSL病灶相比，TDL病灶的Cho/Cr和Cho/NAA值均較低，因此可用于臨床TDL病灶的鑒別診斷[13-14]。Toh等[16]研究發(fā)現(xiàn)，TDL病灶的Cho/NAA比值明顯低于腦膠質瘤病灶，當Cho/NAA比值＞1.72時，提示腦膠質瘤的可能性大[15]。一項DTI研究發(fā)現(xiàn)，DTI能用于鑒別TDL和高級別膠質瘤。

3.2 一體化18F-FDG PET/MR 對腦內TDL 病灶的診斷價值

本研究采用一體化18F-FDG PET/MR 成像技術對腦內TDL 病灶進行一站式的數(shù)據(jù)采集，其中MRI 功能成像主要包括DWI 和PWI 序列，可探測活體組織內水分子的擴散運動情況。在病變組織中，水分子彌散狀態(tài)與組織成分和病變增殖狀態(tài)有關；其次，DWI 序列的ADC 值還與病變組織的血流灌注和微循環(huán)狀態(tài)有關，因此通過PWI 技術能夠同步獲取TDL 病灶內的血流供應和微循環(huán)情況[21]。以上MRI 功能成像技術主要從病灶的組織成分特點和微環(huán)境狀態(tài)方面對病灶進行描述，不能直接體現(xiàn)病灶組織自身的生理代謝活動狀態(tài)。18F-FDG 作為臨床上最常使用的放射性示蹤劑，能夠實時反映病灶組織的葡萄糖代謝狀況，為疾病的診斷和鑒別診斷提供重要的依據(jù)。因此，一體化18F-FDG PET/MR 融合成像技術能夠實時并同時獲得腦內病灶的功能和代謝信息，對于腦內TDL病灶的分析判定具有重要的臨床意義和價值。

在應用PET診斷TDL研究方面，Hashimoto等[18]和Yasuda等[22]發(fā)現(xiàn)11C-MET PET顯像在TDL和高級別膠質瘤鑒別診斷方面具有優(yōu)勢，其研究認為高級別膠質瘤由于腫瘤細胞增殖旺盛，對MET的攝取較非腫瘤病灶明顯，因此11C-MET PET能夠在臨床上區(qū)別TDL和高級別膠質瘤病。Barbagallo[23]等應用18F-FET PET顯像鑒別TDL病灶，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶的SUVmax和最大腫瘤/本底比值(maximum lesion-to-background ratio，TBRmax)均顯著高于TDL病灶，其診斷截斷值分別為2.5和2.2，該研究僅研討了18F-FET PET成像參數(shù)對鑒別TDL的價值，尚未將PET技術與多模態(tài)模態(tài)MRI成像聯(lián)合應用。Chiavazza等[24]應用MRS和18F-FDG PET研究TDL診斷方面，認為應該將多模態(tài)MRI成像與18F-FDG PET整合起來，用于TDL臨床診斷和治療反應評估。鑒于既往研究中應用一體化18F-FDG PET/MR對腦內TDL病灶的研究較少，因此本研究將多模態(tài)MRI和PET成像的優(yōu)勢結合起來，從結構特征和生物代謝兩個方面對TDL和非TDL病灶特征進行對比分析。本研究發(fā)現(xiàn)TDL病灶對18F-FDG的SUVmax和SUVmean均高于非TDL組，可能是由于FDG代謝在腫瘤性病變和炎癥性病變中均由不同程度的攝取，不同類型病變對FDG的攝取程度一方面取決于病灶組織的增殖程度(例如高級別膠質瘤)，另一方面也依賴病灶部位的炎癥反應程度[25]。此外，TDL作為MS的一種病理表現(xiàn)類型，當處于急性炎癥期時，病灶組織內炎性反應活躍，會出現(xiàn)對18F-FDG攝取增高的表現(xiàn)。

TDL 屬于多發(fā)性硬化癥譜的一部分，患者的短期預后比典型多發(fā)性硬化癥患者更差且需要更積極的治療[26-27]。臨床上TDL 和非TDL 疾病由于治療方式和預后轉歸具有較大差異，因此臨床上將二者進行鑒別診斷具有重要的實際意義[3]。綜上，一體化18F-FDG PET/MR 融合成像能夠從結構、功能、代謝和微環(huán)境等多個病理生理角度對腦內TDL病灶進行評估分析，為腦內TDL病灶的診斷的鑒別診斷提供豐富且重要的生物信息。在本研究中，我們利用18F-FDG PET/MR多模態(tài)顯像篩選出能夠用于診斷TDL和非TDL病灶的影像學指標，包括SUVmax、SUVmean和ADCmean。ROC 診斷效能分析顯示，三種指標均具有較高的AUC (0.920～0.960)，最高敏感度為92.6%，最高特異度為88.0%。將上述三種指標聯(lián)合應用于TDL診斷時，其診斷效能高于各指標單獨應用時的診斷效能，聯(lián)合指標的診斷敏感度為100.0%，特異度為80.0%。

3.3 局限性

(1)本研究樣本量較小，本研究中TDL組患者男性稍多于女性，與文獻報道具有一定差異；(2)腦內TDL病灶的解剖部位相對不固定，可能會影響病灶PET顯像參數(shù)穩(wěn)定性；(3)非TDL 組中包含多種腦腫瘤類型，且不同類型腦腫瘤的MR 成像參數(shù)和FDG 代謝活性存在差異；(4) ROI的勾畫區(qū)域與病理取材無法保證完全一致，結果可能存在選擇偏倚；(5)本研究為回顧性研究，在患者臨床信息多樣性方面存在一定劣勢。

隨著近年來影像組學技術的應用發(fā)展，在影像數(shù)據(jù)深度挖掘和圖像細節(jié)分析方面具有明顯優(yōu)勢。在基于一體化PET/MR 融合成像的基礎上，今后的研究將發(fā)揮影像組學技術在TDL 臨床診斷和患者治療管理方面的優(yōu)勢。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。