劉振，黃曉斌，彭明洋，王同興，謝光輝，任軍，殷信道*

作者單位：1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)醫(yī)學(xué)影像科，南京 210006；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院(滁州市第一人民醫(yī)院)CT、MRI室，滁州 239000

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)具有高死亡率、高病殘率和高復(fù)發(fā)率的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。目前機(jī)械取栓是治療的主要措施之一，但機(jī)械取栓術(shù)后易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥，若治療不及時(shí)可造成腦組織進(jìn)一步損害，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，早期及時(shí)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。目前臨床預(yù)測(cè)卒中后出血轉(zhuǎn)化主要依靠發(fā)病時(shí)間、心房纖顫、入院美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)梗死體積等危險(xiǎn)因素[4-6]。然而，腦卒中后出血轉(zhuǎn)化的影響因素較多，單獨(dú)依靠一種因素且通過人工評(píng)估準(zhǔn)確率不高，差異較大。近年來，影像組學(xué)技術(shù)已廣泛應(yīng)用在醫(yī)學(xué)影像的診斷及預(yù)測(cè)中[7-9]，它高通量地提取圖像特征[10-12]，可量化病變內(nèi)部異質(zhì)性，幫助病變的識(shí)別和分類[13]。本研究旨在探討基于多模態(tài)MRI影像組學(xué)特征和臨床危險(xiǎn)因素構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型、預(yù)測(cè)機(jī)械取栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)過南京醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)文號(hào)：2019-664，免除受試者知情同意?；仡櫺苑治?017 年1 月至2020 年12 月在南京市第一醫(yī)院就診的明確急診腦卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確的AIS患者且治療前沒有出血；(2)發(fā)病時(shí)間在24 h 以內(nèi)；(3)年齡在40～80 歲之間；(4)治療前接受多模態(tài)MRI檢查；(5)治療后有CT或者M(jìn)RI復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有顱內(nèi)出血、創(chuàng)傷或腫瘤的患者；(2) MRI存在運(yùn)動(dòng)偽影導(dǎo)致圖像無法評(píng)估；(3) DWI圖像病灶太小無法勾畫。共174例病例納入研究，其中男106例，女68例。

收集患者性別、年齡、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分等基本臨床資料，以及有無糖尿病、高血壓、高脂血癥等既往史。為使兩組樣本量均衡，在樣本選擇時(shí)根據(jù)入院的時(shí)間順序，收集出血轉(zhuǎn)化患者病例88 例和無出血轉(zhuǎn)化患者病例86例。出血轉(zhuǎn)化定義為機(jī)械取栓治療后24 h的CT或MRI出現(xiàn)出血表現(xiàn)。同時(shí)按隨機(jī)分層抽樣法將患者分為訓(xùn)練集(n=122)和測(cè)試集(n=52)。

1.2 磁共振掃描參數(shù)

采用3.0 T 磁共振成像儀(Ingenia, Philips Medical Systems, Netherlands)進(jìn)行掃描，采集所有患者治療前MRI 圖像，包括DWI 及灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)序列，掃描參數(shù)如下：DWI采用自旋回波序列，TR=2501 ms，TE=98 ms，F(xiàn)A=90°，視野=230 mm×230 mm，矩陣=152×122，層厚6 mm，18 層，層間距1.3 mm，b=0、1000 s/mm2，掃描時(shí)間43 s；PWI采用平面回波序列，TR=2000 ms，TE=30 ms，矩陣=96×93，視野=224 mm×224 mm，F(xiàn)A=90°，層厚4 mm，掃描時(shí)間88 s。

1.3 影像組學(xué)特征提取及篩選

對(duì)所收集的影像資料進(jìn)一步處理，包括圖像分割、特征提取及特征選擇。

圖像分割：使用ITK-SNAP軟件對(duì)DWI圖像上的急性梗死區(qū)及Tmax圖像低灌注區(qū)(Tmax＞6 s)進(jìn)行手動(dòng)逐層勾畫，確定三維感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)，此過程由1 名具有5 年神經(jīng)影像工作經(jīng)驗(yàn)的放射學(xué)醫(yī)師完成，并由1 名具有15 年神經(jīng)影像工作經(jīng)驗(yàn)的放射學(xué)醫(yī)師進(jìn)行審核。

特征提?。簯?yīng)用A.K.軟件(分析版本1.0.3；美國GE Healthcare)從所得到的VOI圖像中進(jìn)行特征提取，所提取的特征包括：(1)一階統(tǒng)計(jì)特征：如均數(shù)、中位數(shù)、最大值、最小值、標(biāo)準(zhǔn)差等；(2)二階統(tǒng)計(jì)特征(即紋理特征)：包括灰度級(jí)長矩陣(gray level run-length matrix，GLRLM)、灰度相關(guān)矩陣(gray level dependence matrix，GLDM)、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、鄰 域 灰 度 差 分 矩 陣(neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM)和灰度級(jí)帶矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)等特征；(3)高階統(tǒng)計(jì)特征：主要包括經(jīng)gabor濾波器變換后所得到的圖像的強(qiáng)度和紋理特征。每個(gè)序列提取792個(gè)特征，DWI及Tmax共計(jì)1584個(gè)特征。

特征選擇：通過去除相似及冗余數(shù)據(jù)，減少過多的特征維度，從而提高計(jì)算效率，避免過度擬合。本研究利用單因素、多因素Logistic 回歸及最低絕對(duì)收縮與選擇算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)進(jìn)行逐步特征降維及篩選，通過構(gòu)造懲罰函數(shù)得到一個(gè)較為精練的模型，壓縮一些回歸系數(shù)，并設(shè)定一些回歸系數(shù)為零，同時(shí)采用十折交叉驗(yàn)證對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行最優(yōu)化。據(jù)此計(jì)算每位患者的影像組學(xué)標(biāo)簽評(píng)分(Rad_score)。

1.4 模型的構(gòu)建

基于篩選出的影像組學(xué)特征和Logistic回歸分類器構(gòu)建模型，獲得每位患者出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)概率。聯(lián)合預(yù)測(cè)概率及臨床相關(guān)預(yù)測(cè)因子構(gòu)建出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型。計(jì)算每位患者的預(yù)測(cè)評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

臨床資料統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 26.0軟件。應(yīng)用Kolmogorov-Smimov檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示并采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M (P25,P75)] 表示并采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示并采用卡方檢驗(yàn)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出血轉(zhuǎn)化組與無出血轉(zhuǎn)化組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床變量作為臨床相關(guān)預(yù)測(cè)因子納入列線圖模型。應(yīng)用Sklearn (http://scikit.learn.org/stable/)機(jī)器學(xué)習(xí)模塊的受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析評(píng)估模型預(yù)測(cè)急性腦卒中出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能。獲得ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等模型評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

174 例急性腦卒中患者病例納入研究，122 例訓(xùn)練集患者中出血轉(zhuǎn)化為59 例(48.36%)，52 例測(cè)試集患者中出血轉(zhuǎn)化為29 例(55.77%)，兩組間出血轉(zhuǎn)化比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.371)。與非出血轉(zhuǎn)化組相比，出血轉(zhuǎn)化組年齡較大(68.84±9.67 vs. 65.44±9.77；P=0.019)、入院NIHSS 評(píng)分較高[16 (11，18) vs.4.5 (2，8)；P＜0.001]、房顫比例較高[21 (23.9%) vs.9 (10.5%)；P=0.032]。兩組間性別、發(fā)病時(shí)間、高血壓、糖尿病、吸煙史及高脂血癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) (表1)。

表1 各數(shù)據(jù)集基本臨床特征比較Tab.1 Comparison of basic clinical characteristics of each data set

2.2 影像組學(xué)特征篩選

1584 個(gè)影像組學(xué)特征，通過單因素、多因素Logistic 回歸及LASSO 回歸降維篩選出15 個(gè)特征，包括10 個(gè)DWI 圖像特征(2 個(gè)最大值特征、1 個(gè)形態(tài)學(xué)特征、3 個(gè)GLCM 特征、1 個(gè)GLDM 特征、2 個(gè)GLSZM 特征、1 個(gè)GLRLM 特征)和5 個(gè)PWI 圖像特征(均數(shù)、四分位數(shù)、峰度、1 個(gè)GLSZM 特征、1 個(gè)GLRLM 特征)。影像組學(xué)特征的LASSO熱圖見圖1?；谶@些特征和其相應(yīng)的回歸系數(shù)構(gòu)建Rad_score。

圖1 影像組學(xué)特征的LASSO熱圖。Fig.1 LASSO heat map of radiomics.

2.3 聯(lián)合預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

ROC曲線分析顯示基于Rad_score的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的AUC 為0.763、準(zhǔn)確度為0.713 (表2，圖2A)；基于臨床危險(xiǎn)因素(年齡、NIHSS評(píng)分、房顫)模型預(yù)測(cè)患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的AUC 為0.707，準(zhǔn)確度為0.701 (表2，圖2A)；基于上述臨床危險(xiǎn)因素(年齡、NIHSS評(píng)分、房顫)及影像組學(xué)的聯(lián)合模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的AUC 為0.979，敏感度和特異度分別為0.950、0.989，準(zhǔn)確度為0.967；預(yù)測(cè)測(cè)試集患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的AUC 為0.885，敏感度和特異度分別為0.836、0.908，準(zhǔn)確度為0.846 (表2，圖2B)。聯(lián)合上述臨床危險(xiǎn)因素(年齡、NIHSS 評(píng)分、房顫)及影像組學(xué)預(yù)測(cè)概率構(gòu)建卒中出血轉(zhuǎn)化的列線圖模型，分別對(duì)各最佳預(yù)測(cè)因子進(jìn)行賦分，總分越高，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)越高(圖3)。

圖2 基于影像組學(xué)模型、臨床特征模型(2A)及基于聯(lián)合標(biāo)簽(2B)預(yù)測(cè)急性腦卒中機(jī)械取栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線。Fig. 2 ROC curves for predicting the risk of hemorrhagic transformation after mechanical thrombectomy in acute stroke based on radiomics, clinical features(2A)and combined labeling(2B).

表2 不同模型對(duì)腦卒中患者的出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)的效能Tab.2 Efficacy of predicting hemorrhage transformation in stroke patients for different models

圖3 急性腦卒中機(jī)械取栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖。房顫：0 代表無房顫，1代表有房顫。分別根據(jù)每位患者入院后臨床資料和影像資料進(jìn)行賦分，在對(duì)應(yīng)指標(biāo)線段分值上做出該線段的垂直線，投射到“Points”線段上，讀出該指標(biāo)的得分。再根據(jù)各指標(biāo)得分相加，將得出的總分記在“Total points”線段上，并做垂直線，垂直線與Risk 的交點(diǎn)處讀數(shù)則為該患者出血轉(zhuǎn)化的幾率，幾率越大，則患者出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)越大。Fig.3 The nomogram of predicting risks for hemorrhagic transformation after mechanical thrombectomy in acute stroke.Atrial fibrillation:0 means no atrial fibrillation, 1 means atrial fibrillation. According to the clinical data and imaging data of each patient after admission,a vertical line of the line segment is made on the score of the corresponding index line segment. The vertical line projects on the "Points" line segment, and the score of the index is read out. Then add up the scores of each indicator,record the total score on the "Total points" line segment and draw a vertical line.The reading at the intersection of the vertical line and Risk is the probability of the patient′s bleeding conversion. The greater the probability,the greater the chance of the patient's hemorrhage transformation.

3 討論

本研究通過對(duì)AIS患者發(fā)病后DWI和Tmax圖像開展影像組學(xué)分析，運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)構(gòu)建了Logistic回歸模型，獲得了每位患者機(jī)械取栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)概率，并聯(lián)合患者的臨床資料，最終構(gòu)建了預(yù)測(cè)患者出血轉(zhuǎn)化的列線圖模型。研究結(jié)果表明，基于影像組學(xué)特征和機(jī)器學(xué)習(xí)方法開發(fā)的預(yù)測(cè)模型擁有較好的預(yù)測(cè)效能，能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)急性腦卒中機(jī)械取栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化。

傳統(tǒng)影像判斷卒中后出血轉(zhuǎn)化主要依靠CT和磁敏感加權(quán)成像，其中磁敏感加權(quán)成像可以在2 h內(nèi)檢測(cè)出病灶[14-16]。Langel 等[17]通過CT 灌注成像檢查75 例急性腦梗死患者，得出相對(duì)腦血流量預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化方面稍優(yōu)于相對(duì)腦血容量。孫鳳濤等[18]認(rèn)為CT灌注成像可早期敏感地評(píng)價(jià)急性缺血腦組織的血流動(dòng)力學(xué)狀況，其中相對(duì)腦血容量參數(shù)能預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床進(jìn)行個(gè)性化溶栓治療有重要的指導(dǎo)意義。Souza等[19]研究發(fā)現(xiàn)，基于CT灌注成像的低灌注組織體積和閾值平均體素值是急性卒中出血轉(zhuǎn)化的標(biāo)志物，其準(zhǔn)確度與DWI 相似。然而，僅僅依靠傳統(tǒng)影像存在一些局限性，如敏感度低、陰性預(yù)測(cè)值低、主觀性強(qiáng)等。這種判斷方法經(jīng)常錯(cuò)誤地預(yù)測(cè)了出血轉(zhuǎn)化的情況，使臨床醫(yī)生不能更好確定患者是否需要預(yù)防出血。

本研究采用機(jī)器學(xué)習(xí)自動(dòng)化算法分析患者發(fā)病后首次DWI 和Tmax圖像，定量評(píng)價(jià)影像圖像中的各種參數(shù)，從中提取了共1584個(gè)影像組學(xué)特征，并通過降維篩選出具有意義的15 個(gè)特征，能夠充分利用DWI和Tmax圖像中所包含的大量信息，包括10 個(gè)DWI 圖像特征(2 個(gè)最大值特征、1 個(gè)形態(tài)學(xué)特征、3 個(gè)GLCM、1 個(gè)GLDM、2 個(gè)GLSZM、1 個(gè)GLRLM)和5 個(gè)PWI 圖像特征(均數(shù)、四分位數(shù)、峰度、1 個(gè)GLSZM、1 個(gè)GLRLM)。形態(tài)學(xué)特征較傳統(tǒng)體積測(cè)量可反映病灶的空間形態(tài)改變；灰度共生矩陣特征可反映病變的同、異質(zhì)性；灰度游程矩陣特征可反映圖像紋理的方向性和粗糙程度等信息，這些肉眼無法看見的特征可更加準(zhǔn)確全面地反映病灶信息。并且運(yùn)用計(jì)算機(jī)技術(shù)分析DWI和Tmax圖像，能夠有效克服由于人類評(píng)估的主觀性及可變性而帶來的主觀判斷誤差。同時(shí)，預(yù)先訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以提高預(yù)測(cè)急性腦卒中動(dòng)脈取栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化，使得臨床醫(yī)生能夠通過模型快速確定患者是否應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防出血轉(zhuǎn)化的干預(yù)。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于AIS患者動(dòng)脈取栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)，影像組學(xué)和臨床特征的聯(lián)合模型預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單一影像組學(xué)模型或臨床特征模型，且聯(lián)合模型在訓(xùn)練集及測(cè)試集中均具有較高的AUC和準(zhǔn)確度。本研究預(yù)測(cè)效果優(yōu)于以往的研究，如Yu等[20]利用機(jī)器學(xué)習(xí)通過PWI結(jié)合DWI預(yù)測(cè)AIS中出血轉(zhuǎn)化發(fā)生，并進(jìn)行各種模型的比較，最終核譜回歸模型表現(xiàn)最佳，AUC 為83.7%±2.6%，低于本研究的AUC (0.885)?？赡艿脑?yàn)橐酝难芯客粚Ｗ⒂谟跋駥W(xué)特征，而未考慮臨床特征的貢獻(xiàn)。在本研究中，出血轉(zhuǎn)化組和非出血轉(zhuǎn)化組兩組間患者房顫史、年齡及入院NIHSS 評(píng)分差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示患者的臨床特征對(duì)出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)具有一定的影響。以往已有較多研究表明入院NIHSS評(píng)分、房顫及年齡與患者再灌注治療及預(yù)后密切相關(guān)[21-23]。NIHSS評(píng)分可評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損程度，評(píng)分高的患者通常梗死面積大，腦水腫嚴(yán)重，細(xì)胞缺血缺氧嚴(yán)重，再灌注治療后更容易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。伴發(fā)房顫的腦卒中患者大多為心源性栓塞，心源性栓塞更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制可能是心源性栓子不穩(wěn)定，會(huì)自發(fā)溶解或因阻塞血管的麻痹擴(kuò)張而向遠(yuǎn)端移動(dòng)，使得血液在已受缺血性損傷的血管床區(qū)再灌注，引起梗死區(qū)出血。本研究結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素和與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)的影像組學(xué)特征構(gòu)建了預(yù)測(cè)急性腦卒中患者出血轉(zhuǎn)化的列線圖模型，降低了錯(cuò)誤預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)，有望為臨床精準(zhǔn)干預(yù)提供重要幫助。

本研究仍有一些不足之處。第一，本研究的病例數(shù)較小，需增加更多樣本以提高模型的準(zhǔn)確度；第二，本研究為回顧性研究，由于出血轉(zhuǎn)化與非出血轉(zhuǎn)化比例不均衡，為使兩組樣本量均衡，在樣本選擇時(shí)存在偏倚；第三，本研究未進(jìn)行外部驗(yàn)證。

綜上所述，基于臨床危險(xiǎn)因素和多模態(tài)MRI影像組學(xué)特征的機(jī)器學(xué)習(xí)模型可以預(yù)測(cè)急性腦卒中機(jī)械取栓術(shù)后出血轉(zhuǎn)化，有望為臨床醫(yī)生制訂治療決策提供幫助。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。