張錦獻(xiàn)

摘要：乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的癌癥，占著女性癌癥死亡原因之首，2020年最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌發(fā)病人數(shù)高達(dá)226萬(wàn)，已經(jīng)成為全球第一大癌，乳腺癌按照分子分型分類(lèi)主要分為四種，包括her-2陽(yáng)性乳腺癌、LuminalA型乳腺癌LuminalB型乳腺癌和三陰性乳腺癌。臨床上治療該病，多采用手術(shù)治療和保守治療方式，但是手術(shù)會(huì)破壞女性形體，而且具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，因此臨床上治療乳腺癌初期的患者，多采用傳統(tǒng)的保守治療方式，免疫治療作為繼手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療、化療以及分子靶向治療之后的又一治療手段，對(duì)乳腺癌的治療具有重大意義。本文就乳腺癌免疫治療的研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;免疫治療;研究進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R737.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）10--02

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是全世界女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其在中國(guó)的發(fā)病率為12.2%，死亡率高達(dá)9.6%，而且呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[1-2]。乳腺癌在臨床上主要分為四種，分別是非浸潤(rùn)性癌、早期浸潤(rùn)性癌，浸潤(rùn)性特殊癌、浸潤(rùn)性非特殊癌，還有一種髓樣癌，這種比較常見(jiàn)，一般占80%左右，第五種類(lèi)型是其他罕見(jiàn)的癌，這種癌比較少見(jiàn)，乳腺癌的全身治療主要包括化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療和免疫治療[3-4]。近年來(lái)，乳腺癌已經(jīng)正式跨入免疫治療時(shí)代，本文主要對(duì)乳腺癌患者施以免疫治療的相關(guān)情況進(jìn)行分析闡述，并對(duì)其相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、乳腺癌的分類(lèi)

從免疫細(xì)胞化學(xué)的角度可將乳腺癌分為三種不同的類(lèi)型，分別是官腔上皮（Luminal）型、HER-2過(guò)表達(dá)型和三陰性乳腺癌型，其中前兩種類(lèi)型在臨床上已經(jīng)研究出來(lái)所對(duì)應(yīng)的單克隆抗體藥物，并且在臨床上取得較為可觀的療效，三陰性乳腺癌最為嚴(yán)重，她們體內(nèi)是3種類(lèi)型中最為嚴(yán)重的乳腺癌疾病類(lèi)型之一[5-6]。該類(lèi)患者體內(nèi)三種受體（HER-2、PR和ER）水平含量極低，與現(xiàn)有的單克隆抗體藥物沒(méi)有相應(yīng)的激素受體結(jié)合點(diǎn)，治療效果不佳。

二、乳腺癌的分子分型

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所在1999年提出的乳腺癌的分子分型腫瘤分子分型的概念，該理念在近年來(lái)多種腫瘤中廣泛開(kāi)展和應(yīng)用，在臨床上對(duì)乳腺癌的治療和病情診斷起到重要的作用，PerouCM在2000年最先提出將乳腺癌分為4個(gè)基本亞型：基底細(xì)胞樣型（basal-likesubtype）、管腔型（luminalsubtype）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2過(guò)表達(dá)型（HER-2over-expressionsubtype）和正常乳腺樣型（normalbreast-likesubtype）?，F(xiàn)在應(yīng)用最廣泛的是根據(jù)ER、PR和HER-2的檢測(cè)結(jié)果，將乳腺癌分為4種分子亞型：LuminalA型、LuminalB型、HER-2過(guò)表達(dá)型和Basal-li型[7-9]。

三、乳腺癌的相關(guān)預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物

免疫治療相關(guān)預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物由既往研究結(jié)果可看出，免疫治療用于乳腺癌可能有效，也可能效果并不理想。選擇相應(yīng)的藥物療效預(yù)測(cè)因子，在用藥前篩選出對(duì)免疫治療有效的目標(biāo)人群，對(duì)于臨床決策至關(guān)重要。目前與免疫治療療效相關(guān)的預(yù)測(cè)因子包括TILs、PD-L1表達(dá)率、腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationburden，TMB）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）等[10-11]。

四、乳腺癌的免疫學(xué)特征

乳腺癌有較高的腫瘤突變負(fù)荷，腫瘤突變負(fù)荷越高，產(chǎn)生新抗原的數(shù)量越多，作為免疫治療的識(shí)別位點(diǎn)就越高，就會(huì)有更多的免疫治療識(shí)別位點(diǎn)，PD-L1免疫因子在三陰性乳腺癌中的表達(dá)率明顯高于其他類(lèi)型的乳腺癌，且其表達(dá)水平與腫瘤惡性程度呈正相關(guān)關(guān)系，同時(shí)PD-L1的水平與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度成正相關(guān)，因此，PD-L1的水平可以反應(yīng)三陰性乳腺癌的病情嚴(yán)重程度，其次在乳腺癌腫瘤環(huán)境中存在更多的TILS[12-13]。

五、乳腺癌的治療方式

臨床上，乳腺癌的治療方式通常包括手術(shù)切除治療、放射治療和免疫治療，免疫治療是抑制從乳腺腫瘤通過(guò)血液擴(kuò)散的微小癌癥， 這種治療可以防止惡性腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，從而挽救生命。

（一）手術(shù)治療

手術(shù)治療仍是治療乳腺癌最有效的方式，能夠減輕身體對(duì)腫瘤的負(fù)荷，激發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除作用，達(dá)到全身治療效果，現(xiàn)如今病灶位置大面積清除術(shù)已經(jīng)逐漸淘汰，取而代之的是改良治療法的小面積手術(shù)治療，并在臨床上逐漸盛行，已經(jīng)漸漸取代傳統(tǒng)的大面積切除術(shù)，研究表明，改良后的手術(shù)法治療效果與傳統(tǒng)的大面積切除術(shù)治療效果并無(wú)顯著差異，兩者生存率和術(shù)后復(fù)發(fā)率也無(wú)明顯差異，因此，該種手術(shù)方式在臨床上逐漸盛行，同樣具有較高的治愈率，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[14-15]。

（二）免疫治療

2.1對(duì)患者施以免疫主動(dòng)治療

疫苗治療的原理主要是對(duì)腫瘤抗原靶子進(jìn)行設(shè)計(jì)，增強(qiáng)和激發(fā)患者所表現(xiàn)出來(lái)的抗腫瘤免疫應(yīng)答情況，從而達(dá)到阻止腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)擴(kuò)散和復(fù)發(fā)的情況[9]。對(duì)患者施以全腫瘤細(xì)胞疫苗治療此種方法可以在不明確患者TSA（腫瘤特異性抗原）以及TAA（腫瘤相關(guān)抗原）基礎(chǔ)上，針對(duì)機(jī)體可以進(jìn)行有效誘導(dǎo)，最終有效出現(xiàn)多克隆CD8+T細(xì)胞以及CD4+T細(xì)胞。但是此種方法針對(duì)患者的正常組織細(xì)胞成分可能呈現(xiàn)出細(xì)胞免疫的情況，并且對(duì)于腫瘤細(xì)胞的數(shù)量存在相關(guān)要求。對(duì)患者施以樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗治療此種方法可以保證特殊形式將T細(xì)胞加以啟動(dòng)，從而對(duì)于腫瘤細(xì)胞加以準(zhǔn)確識(shí)別并且加以殺死，并且對(duì)于患者免疫記憶功能可以進(jìn)行有效激發(fā)。相同類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞再次對(duì)宿主細(xì)胞加以攻擊后，能夠有效加以保護(hù)。即使此種方法表現(xiàn)出的免疫監(jiān)視功能顯著，但是因?yàn)橄嚓P(guān)因子的出現(xiàn)，導(dǎo)致DC在對(duì)腫瘤細(xì)胞提呈過(guò)程中存在困難，從而使得腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出免疫監(jiān)視逃避的情況。對(duì)患者施以多肽或者蛋白疫苗治療此種方法針對(duì)患者的細(xì)胞免疫以及體液免疫可以加以誘導(dǎo)，進(jìn)而獲得顯著抗腫瘤免疫效果。此外可以將氨基酸分子量有效增加，從而將免疫原性有效增加。CB9A1394-2F5E-4AA8-8C73-785AF39F3AE5

對(duì)患者施以病毒載體疫苗治療此種方法呈現(xiàn)出較多的優(yōu)點(diǎn)，需要的抗原量較少，無(wú)需對(duì)其施以純化處理?？乖庖咴酝烊唤咏?，對(duì)患者施以接種后，于體內(nèi)可以呈現(xiàn)出特異性免疫保護(hù)反應(yīng)的情況。載體自身可以有效發(fā)揮對(duì)應(yīng)的佐劑效應(yīng)，從而將免疫效果顯著提高。

對(duì)患者施以細(xì)胞因子治療對(duì)乳腺癌患者施以細(xì)胞因子治療，可以將腫瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)行延緩，對(duì)于腫瘤細(xì)胞分化可以加以促進(jìn)，可以將腫瘤細(xì)胞有效殺死，針對(duì)T細(xì)胞以及NK細(xì)胞可以起到對(duì)應(yīng)的活性作用，針對(duì)其抗體生成加以有效調(diào)控。

2.2對(duì)患者施行被動(dòng)免疫治療

2.2.1 單克隆抗體治療

單克隆抗體特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞靶抗原，并通過(guò)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)包括抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）、抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用的機(jī)制（ADCP）和補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒性（CDC）在內(nèi)的抗腫瘤免疫效應(yīng)，臨床上常用的單克隆抗體包括抗HER2/nue單克隆抗體、雙特異性單克隆抗體。

2.2.2過(guò)繼性細(xì)胞治療

過(guò)繼性細(xì)胞治療通過(guò)在體外激活自體或異體免疫效應(yīng)細(xì)胞，并回輸至體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，其可以改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能低下的狀態(tài)，直接發(fā)揮抗腫瘤作用，也能對(duì)免疫損傷進(jìn)行一定程度的修復(fù)。然而，細(xì)胞來(lái)源有限、細(xì)胞毒性及擴(kuò)增數(shù)量較低等問(wèn)題使其應(yīng)用受到限制，包括細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK），基因修飾的T細(xì)胞治療。

2.2.3免疫負(fù)調(diào)控抑制劑治療

T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)抑制通路的確認(rèn)使得免疫治療取得重大突破，CTLA-4及PD-1/PD-L1等2條途徑均能抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，因此針對(duì)這兩條通路的免疫負(fù)調(diào)控抑制劑能夠抑制腫瘤的免疫逃逸，重新激活T細(xì)胞進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，包括抗PD-1/PD-L1抗體治療，抗CTLA-4抗體治療，抗LAG-3抗體治療。

結(jié)語(yǔ)

如今，乳腺癌已經(jīng)成為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，直接或間接的威脅人們的健康甚至是生命，相比于傳統(tǒng)治療術(shù)，免疫治療法因具有特殊免疫記憶能力和較高的記憶性能夠提高乳腺癌的臨床效果，還能夠改善臨床預(yù)后，使得乳腺癌的治療取得良好效果。

當(dāng)人體能夠識(shí)別出機(jī)體腫瘤細(xì)胞表達(dá)的異常蛋白就能啟動(dòng)腫瘤特異性反應(yīng)，免疫細(xì)胞可以進(jìn)入到腫瘤組織中，這些免疫細(xì)胞大多為淋巴細(xì)胞，被稱(chēng)為T(mén)ILS，這類(lèi)細(xì)胞可以作為預(yù)測(cè)腫瘤病人病情的新指標(biāo)，其水平越高，顯示患者病情緩解情況越好。

目前臨床上關(guān)于乳腺癌患者免疫治療的相關(guān)研究甚少，多數(shù)還處在基礎(chǔ)研究階段，還有很多亟待解決的問(wèn)題，需要相關(guān)研究者更加深入的研究和探索，但是隨著科學(xué)研究的不斷深入，我們堅(jiān)信乳腺癌的免疫治療法將開(kāi)創(chuàng)新紀(jì)元新時(shí)代，相信在不久的將來(lái)，乳腺癌的免疫治療將實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化”，推動(dòng)腫瘤的綜合治療進(jìn)入新紀(jì)元。

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