吳小普 羅維貴

摘要：免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用在晚期肺癌的治療取得了重要突破，使得免疫治療成為肺癌治療重要的一環(huán)。多數(shù)肺癌患者免疫力低下，更容易發(fā)生各種感染，因此抗生素的使用在肺癌患者中并不少見。有研究表明，腸道微生物、抗生素不僅可以影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，還與腫瘤的免疫治療的療效密切相關(guān)。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)資料及臨床經(jīng)驗(yàn)，從微生物群與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系、腸道微生物群與腫瘤免疫治療相互影響的關(guān)系、抗生素不同的使用模式對免疫治療產(chǎn)生的影響做一綜述，以期為晚期肺癌的臨床診治和長期管理提供新思路。

關(guān)鍵詞：抗生素;惡性腫瘤;免疫治療;微生物群。

【中圖分類號】 R563 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）10--02

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，國家癌癥中心2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2015年中國新發(fā)肺癌病例約為78.7萬例，發(fā)病率為57.26/10萬，位于惡性腫瘤發(fā)病率第1位，2015 年中國肺癌死亡人數(shù)約為 63.1 萬例，死亡率為45.87/10萬，位于惡性腫瘤死亡的第1位[1] 。對于肺癌的治療手段主要有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等，而免疫治療在肺癌治療中的優(yōu)秀表現(xiàn)，徹底改變了治療格局。但是免疫治療藥物的局限性也很明顯，因受多種因素的影響免疫治療藥物對很大一部分患者治療效果不佳 [2]。有研究顯示，抗生素對臨床中接受免疫治療的患者療效產(chǎn)生不利影響，它是一個獨(dú)立因素并且在各種癌癥類型中均有所體現(xiàn)。究竟是何種機(jī)制使得抗生素能夠通過調(diào)控腸道菌群對腫瘤的免疫治療產(chǎn)生負(fù)面效果還未探明，迫切需要進(jìn)一步研究，但很多證據(jù)表明腸道菌群或許可能作為肺癌免疫治療療效評估的一個指標(biāo)。

1. 腸道微生物群與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

人體微生物群是由細(xì)菌、真菌、病毒等多種微生物組成，其在人體的各種生物學(xué)功能中發(fā)揮著重要作用。微生物群由大約40萬億個微生物組成，數(shù)量遠(yuǎn)超過人類細(xì)胞的數(shù)量，其特性和相對豐度會受到人體健康狀態(tài)的影響。微生物群可以通過多個生物途徑對人類機(jī)體健康狀態(tài)和疾病治療等方面產(chǎn)生重要影響，盡管國際腫瘤微生物組聯(lián)盟聲明，“目前沒有直接證據(jù)表明人類共生微生物是腫瘤發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵決定因素”，但是微生物組仍可通過直接或間接的方式影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。直接方式是微生物直接接觸腫瘤組織引起，而間接方式通常是微生物組通過影響宿主生理或引發(fā)全身性炎癥，從而影響其他部位的腫瘤進(jìn)展，如飲食中或由宿主釋放的代謝物進(jìn)入腸道后，會被腸道微生物催化的生物反應(yīng)所轉(zhuǎn)化，這些代謝物被宿主吸收后進(jìn)入到循環(huán)系統(tǒng)，就可以到達(dá)遠(yuǎn)端組織并影響該處的腫瘤進(jìn)展?；颊呙庖吖δ艿拖拢庖呦到y(tǒng)無法識別和消除異常細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，這個過程常伴隨著腸道菌群的紊亂。炎性腸病在結(jié)直腸癌發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，與健康人群隊(duì)列相比，結(jié)直腸癌患者腸道內(nèi)可出現(xiàn)多種腸道菌群失調(diào)，如擬桿菌屬、埃希氏菌屬等菌屬含量均上升，歲斯氏菌、糞桿菌屬含量下降。紊亂的腸道菌群可通過多種途徑影響免疫系統(tǒng)進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生，有研究表明腸道微生物在體內(nèi)通過產(chǎn)生信號分子，刺激骨髓和淋巴細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)機(jī)體對炎癥刺激、感染、疫苗和自身免疫的反應(yīng)[3]，或者可能通過改變腸道氧化還原狀態(tài)、引發(fā)宿主雙鏈DNA損傷來激活促癌信號通路，還可能是由于腸道屏障受損，腸道菌群發(fā)生細(xì)菌易位，在局部環(huán)境中富集從而引發(fā)腫瘤。

2.肺癌免疫治療與腸道微生物群

2.1免疫治療在肺癌中的使用研究進(jìn)展

肺癌的治療包括有手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)方法及靶向治療、免疫治療新興療法?；熓且话央p刃劍，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時對人體內(nèi)的健康細(xì)胞也有一定的損傷，且易耐藥。靶向治療針對性強(qiáng)、副作用小，使得部分表皮生長因子受體突變的患者臨床獲益。然而，晚期肺癌患者的5年生存率仍然很低。腫瘤的免疫治療在很早就被認(rèn)識和提出，隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的迅速發(fā)展，免疫治療極大地改善了晚期肺癌的預(yù)后，免疫治療越來越廣泛的應(yīng)用于臨床。人體免疫系統(tǒng)的重要功能是識別和清除非己成分，包括外源性抗原和體內(nèi)異常細(xì)胞。免疫系統(tǒng)清除腫瘤的根本手段是效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷作用，肺癌不斷進(jìn)化的主要目標(biāo)是逃避適應(yīng)性免疫應(yīng)答[4]。免疫治療的基本原理就是通過藥物阻斷抑制性受體與T細(xì)胞的作用，避免T細(xì)胞功能障礙，誘導(dǎo)T細(xì)胞激活和增殖，恢復(fù)晚期癌癥患者對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷能力，目前用于肺癌免疫治療的藥物主要有PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制劑。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于免疫治療的PD-1藥物主要有：Nivolumab、Pembrolizumab;PD-L1藥物主要有：Atezolizumab、Durvalumab;CTLA-4藥物主要有：Ipilimumab、Tremelimumab。免疫治療可將晚期NSCLC患者的5年生存率由5%提升至總體15.5%-23.2%，腫瘤比例評分（TPS）≥50%的患者5年生存率可達(dá)25%-29.6%。我國自主研發(fā)的PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療（培美曲塞+卡鉑）對比化療一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的CAMEL（SHR-1210-303） Ⅲ期臨床研究[5]顯示，卡瑞利珠單抗+化療組相比化療組顯著延長PFS及顯著提高ORR。2021年CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南更新卡瑞利珠單抗或帕博利珠單抗或信迪利或替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療為驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC一線治療新選擇，予I級推薦。晚期非小細(xì)胞肺癌的治療已由傳統(tǒng)化療時代發(fā)展到靶向治療時代，繼而發(fā)展到免疫治療時代。

2.2腸道微生物群增強(qiáng)免疫治療作用

越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物可通過增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫作用，對非腸道癌癥發(fā)揮著積極的抗腫瘤作用。Routy等研究[6]顯示，在抗PD-1治療前或治療后不久服用抗生素的患者，其復(fù)發(fā)時間較未服用抗生素者早，且生存期較未服用抗生素者短，未服用抗生素者對抗PD-1治療的反應(yīng)較好，與抗PD-1無應(yīng)答者（NR） 相比，抗PD-1應(yīng)答者（R）艾克曼菌的豐度明顯更高 ，研究人員將R患者糞便微生物群移植到抗生素處理小鼠或無菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果示這些小鼠獲得了同樣的免疫檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)能力，而NR患者糞便微生物組卻不能復(fù)制小鼠對抗PD-1的應(yīng)答能力，但單獨(dú)艾克曼菌灌胃或與海氏腸球菌聯(lián)合灌胃可逆轉(zhuǎn)小鼠的無應(yīng)答 ，這表明腸道微生物群確實(shí)在抗PD-1治療反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。艾克曼菌的這種作用可能是通過增加白細(xì)胞介素IL-12的分泌，增加CD4+T細(xì)胞數(shù)目，提高腫瘤局部趨化因子受體CCR9的表達(dá)水平，輔助抗PD-1應(yīng)答。由此可見，腸道微生物群可調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1 受體免疫抑制劑的應(yīng)答反應(yīng)，其中雙歧桿菌、艾克曼菌和糞桿菌屬有可能在PD-1的免疫治療中發(fā)揮免疫佐劑的作用。

3.抗生素與腸道微生物群、免疫治療相互作用關(guān)系

3.1抗生素的使用及其對肺癌免疫治療的負(fù)性作用

免疫力低下使肺癌患者更容易發(fā)生感染，其中肺部感染是較為常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，大多數(shù)患者會不可避免的使用抗生素治療。Routy等[6]及Pinato等[7]研究表明與未使用抗生素的患者相比，使用抗生素顯著縮短了免疫治療患者的OS、PFS。我國周彩存教授團(tuán)隊(duì)在研究接受免疫治療的中國非小細(xì)胞肺癌患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，接受抗生素治療對患者的免疫治療產(chǎn)生負(fù)性影響[8]，這種影響可能的是腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的?？梢?，免疫治療前或免疫治療后不久給予抗生素治療，免疫治療療效降低，而口服益生菌改善腸道菌群似乎可以為臨床中改善免疫治療療效提供一定思路。

3.2抗生素使用時間窗對肺癌免疫治療的影響

研究表明，使用抗生素引起腸道菌群失調(diào)可能需1-3個月的時間才能恢復(fù)正常，有些細(xì)菌可能需要數(shù)年時間才能完全恢復(fù)，并且在基線腸道微生物區(qū)系多樣性較低的參與者中，基因組內(nèi)容會發(fā)生重要而持久的變化。在實(shí)際的臨床工作中，這就需要考慮有些不得不使用抗生素治療后的肺癌患者還能不能使用免疫治療，或者使用抗生素后多久使用免疫治療才能使肺癌患者能從免疫治療中最大獲益的問題。L. Derosa等研究[9]發(fā)現(xiàn)，在開始免疫治療前30天和60天內(nèi)使用抗生素的非小細(xì)胞肺癌患者，PFS、OS均較未使用抗生素患者差，但免疫治療前60天內(nèi)使用抗生素的患者在客觀反應(yīng)和PFS上與未使用抗生素組無較大差異，這可能和停用抗生素一段時間后腸道微生物菌群得到部分恢復(fù)有關(guān)。所以我們可以認(rèn)為免疫治療療效與ICIs治療前后間隔時間呈正相關(guān)趨勢，即時間越近療效越差。

3.3累積抗生素的使用對使用免疫治療的患者結(jié)局的影響

多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了抗生素暴露與接受免疫治療晚期實(shí)體癌的患者結(jié)局之間呈負(fù)相關(guān)。晚期肺癌的患者因?yàn)楦鞣N致命的感染仍難免使用抗生素治療，有時候甚至反復(fù)使用及長療程使用，所以在實(shí)際臨床工作中更加關(guān)注的是在接受免疫治療時累積抗生素使用對晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者結(jié)局的影響。Nnadina Tinsle等開展的一項(xiàng)研究[10]發(fā)現(xiàn)，使用免疫治療的腫瘤患者中，未接受抗生素治療的患者中位PFS 、OS 分別為6.3 M和21.7 M，單療程使用抗生素（抗生素治療 7 天或更少）的患者中位PFS、OS分別為3.7 M和17.7 M，而接受累積療程抗生素（多個療程的“累積”治療或治療超過 7 天）的患者者中位PFS、OS分別為 2.8M和6.3M。這表明累積的抗生素暴露或抗生素使用持續(xù)時間越長，免疫治療對患者的預(yù)后越差。

結(jié)語

綜上所述，晚期肺癌的治療取得重要突破，已由傳統(tǒng)化療時代發(fā)展到精準(zhǔn)分子靶向治療時代，繼而發(fā)展到免疫治療時代。腸道微生物群可影響腫瘤的發(fā)生及發(fā)展過程，正常的腸道菌群平衡對于人體抑制腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是有益的，同時腸道菌群的正常多樣性對腫瘤的免疫治療起到增強(qiáng)的作用。目前，無論是從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)還是臨床研究都提示抗生素的使用顯著降低了免疫治療患者的PFS及OS，甚至在非小細(xì)胞肺癌等患者中抗生素治療為接受免疫治療原發(fā)耐藥的獨(dú)立預(yù)后因素，而抗生素對免疫治療的這種負(fù)性作用的機(jī)制很可能是抗生素的使用使得腸道菌群的多樣性受到了破壞引起的，由此可見腸道菌群有可能作為肺癌免疫治療效果的一個預(yù)測指標(biāo)。再次，我們也從抗生素使用與免疫治療的時間窗及累積使用抗生素對免疫治療效果的影響，進(jìn)一步闡述抗生素的不同使用模式對于免疫治療患者結(jié)局的差異，初步認(rèn)為抗生素使用與免疫治療時間間隔越短及抗生素使用持續(xù)時間越長或反復(fù)使用次數(shù)越多，免疫治療對肺癌的療效越差。因此，建議臨床醫(yī)生在計(jì)劃開始或目前正在接受肺癌免疫治療的患者中盡可能限制抗生素的使用。目前對有益微生物用于肺癌臨床治療應(yīng)用的探索仍處于早期階段，從Routy等[6]及Gopalakrishnan V等[11]研究的動物模型結(jié)果初步判定，補(bǔ)充有益微生物提高免疫治療在惡性腫瘤中的療效是可行的，因此人為干預(yù)改變腸道菌群可能作為免疫治療的新策略，但目前仍無法精確確定哪些微生物是有益的及哪些微生物代謝最容易被影響而引起腸道菌群紊亂，而在結(jié)腸炎動物模型中通過對微生物區(qū)系宏基因組測序可以精確定位特定微生物作用途徑，以便補(bǔ)充相應(yīng)的益生菌或選擇性的抑制有害微生物群的擴(kuò)張，從而精確編輯腸道微生物群改善腸道菌群生態(tài)失調(diào)的不利影響[12]，這或許可以為日后在肺癌免疫治療中如何聯(lián)合及合理使用益生菌提高免疫治療的療效提供一定的借鑒。

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通訊作者：羅維貴? 郵箱：luoweiguiluo@163.com