楊冬

傳統(tǒng)治療惡性腫瘤的方法主要是手術、化療和放療“三板斧”。在很多癌癥的治療過程中，這“三板斧”確實達到了不錯的治療效果。很多早期癌癥，僅通過手術切除就可以被治愈，但對于大多數(shù)癌癥患者來說，手術后還可輔以化療或者放療，通過結(jié)合多種療法，實現(xiàn)較高治愈率或控制率。不過，對于某些特定惡性腫瘤以及一些晚期癌癥患者，傳統(tǒng)治療方法的治療效果并不能令人滿意。病人雖然進行了各種治療，但是最終僅延長了幾個月的壽命。因此，更有效的癌癥治療方法是目前生物醫(yī)學界持續(xù)探索的方向。

黑色素瘤是一種較為特殊的惡性腫瘤，它是一類起源于皮膚黑色素細胞的惡性腫瘤，一般認為和紫外線照射有一定關系。很多黑色素瘤是從黑痣惡變過來的，這也往往給某些帶有較大較多黑痣的人士帶來長久的心理壓力。這種腫瘤的一個特點是非常容易轉(zhuǎn)移。當患者的黑色素瘤還處于早期時，一般可以通過手術切除而治愈，但是一旦轉(zhuǎn)移（常轉(zhuǎn)移到腦部），患者就只有很短的預期壽命了。不過，醫(yī)學史上也有少量記錄顯示，某些晚期黑色素瘤病人會出現(xiàn)腫瘤自行消退的現(xiàn)象，說明至少在這些病人體內(nèi)，免疫細胞在特定情況下是可以有效清除腫瘤細胞的。然而，長期以來，醫(yī)學界并沒有找到有效手段激發(fā)免疫細胞以實現(xiàn)腫瘤的免疫清除。

2015年，美國前總統(tǒng)卡特被診斷患有黑色素瘤，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)他的腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了肝臟和大腦。根據(jù)傳統(tǒng)認知，卡特應該已經(jīng)進入生命的末期了。當時，默沙東制藥公司剛剛研發(fā)出一種新藥——帕博利珠單克隆抗體（帕博利珠單抗），該藥物的作用是解除人體內(nèi)的一種免疫抑制機制，從而激活免疫細胞的抗腫瘤作用。帕博利珠單抗并不是萬能抗癌藥物，它對黑色素瘤也就只有10%～20%的有效率。在卡特這個特定病例中，這種藥物顯然是非常成功的。通過藥物、手術和放療，最終卡特體內(nèi)的腫瘤完全消失了?？ㄌ刂钡浇衲赀€在世，再過幾個月就可以慶祝98歲生日了。

腫瘤治療領域的突破

帕博利珠單抗的誕生是腫瘤治療領域革命性的突破。與帕博利珠單抗差不多同期誕生的還有另一種抗體藥物——納武單抗。這兩種藥物都是抑制PD-1的治療型單克隆抗體。PD-1是在人體免疫細胞上表達的一類蛋白。這類蛋白可以和表達在人體其他細胞上的PD-L1和PD-L2蛋白結(jié)合，從而導致免疫抑制。這個機制在人體中非常重要，因為過度激活的免疫細胞同樣會導致嚴重的疾病。在正常情況下，免疫反應必須被嚴格控制，而諸如PD-1之類的蛋白質(zhì)分子起著調(diào)節(jié)免疫反應的作用，所以被稱為“免疫檢查點”。

不過，這個機制也可以被腫瘤細胞利用。很多惡性腫瘤細胞的表面可以表達PD-L1，這樣就可以維持一個免疫抑制的環(huán)境，從而防止自己被免疫細胞殺死。帕博利珠單抗和納武單抗都能夠結(jié)合PD-1，并且抑制它的功能。這等于解除了腫瘤細胞抑制免疫的“武裝”，使免疫細胞恢復了攻擊腫瘤細胞的能力。

最初，PD-1抗體藥物僅在治療黑色素瘤中取得了比較大的成功，后續(xù)研究表明，這種抗體對其他惡性腫瘤也有效果（比如腎癌、非小細胞肺癌、肝癌、直腸癌等），因此其適用范圍不斷擴大。不僅如此，目前除了上文介紹的兩種藥物外，全球各個制藥公司也推出了其他版本的針對PD-1或者PD-L1的單抗藥物，其中也包括多個中國制藥公司的產(chǎn)品。

除了PD-1，另一種重要的免疫檢查點是CTLA4。同樣，通過單克隆抗體抑制CTLA4也是一種有效的腫瘤治療方法。我們能否同時抑制這兩個免疫檢查點？這樣是否可以更好地達到激活免疫細胞的效果？

目前，臨床實驗確實提供了一定的證據(jù)支持這個策略。比如，有初步研究表明，如果將抑制CTLA4的伊匹單抗與抑制PD-1的納武單抗并用有可能使晚期黑色素瘤患者獲得比單獨使用上述藥物更高的生存率。

構(gòu)建免疫細胞

除了通過抑制免疫檢查點來激活免疫細胞外，是否能構(gòu)建一種免疫細胞直接攻擊癌細胞呢？在人體內(nèi)，T細胞在免疫調(diào)節(jié)和免疫殺傷上發(fā)揮著核心作用。部分T細胞可以攻擊那些在細胞表面呈現(xiàn)非自身抗原的細胞。通常情況下，呈現(xiàn)這些抗原意味著細胞已經(jīng)被病毒感染（所以表面呈現(xiàn)來自病毒的抗原）。殺死這些細胞，人體就可以有效控制病毒感染。通過改造T細胞，我們也可以讓它們?yōu)橹委煇盒阅[瘤做出貢獻。

為了改造T細胞，科學家利用技術手段在T細胞表面表達了一個嵌合抗原受體（一種蛋白）。嵌合抗原受體是指該蛋白的細胞外部分是一個抗體的一部分，專門識別某個與癌細胞相關的抗原，而其細胞內(nèi)的部分是一個特定的用來激活T細胞的蛋白結(jié)構(gòu)。那么，當這個T細胞的嵌合抗原受體發(fā)現(xiàn)癌細胞并且與其表面的抗原結(jié)合后，它就會被激活并且殺死該癌細胞。除了直接殺傷外，這個T細胞還可以通過釋放細胞因子激活腫瘤附近的其他免疫細胞，從而產(chǎn)生更為廣泛的效果。通過這種改造，科學家就能專門“制作”一個針對特定癌癥的免疫細胞。這種細胞叫作CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞。

CAR-T技術目前在治療特定惡性腫瘤疾病中已經(jīng)取得了初步成功。目前這方面的主要進展都是針對來自血液的惡性腫瘤的。大部分CAR-T技術利用能識別CD19的抗體作為其嵌合抗原受體的細胞外部分。CD19是一種廣泛表達于大多數(shù)B細胞、惡性B細胞的白細胞分化抗原，在某些淋巴瘤和白血病的腫瘤細胞的表面上有大量表達。所以，識別CD19的CAR-T細胞可以有針對性地攻擊這些腫瘤細胞。2021年，我國的醫(yī)療人員利用阿基侖賽注射液成功治療淋巴瘤。阿基侖賽注射液的有效成分就是能識別CD19的CAR-T細胞，是復星凱特公司從美國制藥公司吉利德引進的技術，并且在國內(nèi)本地化生產(chǎn)的藥物，也是中國第一個批準上市的CAR-T藥物。國際上的治療經(jīng)驗表明，CAR-T藥物對于治療白血病和特定的淋巴瘤效果非常好，有效率達到80%以上，而且對于某些淋巴瘤患者可以實現(xiàn)近一半的長期生存率。但是，這項技術目前最大的限制因素是極其高昂的價格。由于CAR-T細胞必須利用病人的免疫細胞進行單獨制備，所以無法像其他藥物（包括抗體藥物）那樣由制藥公司預先生產(chǎn)，導致其生產(chǎn)成本非常高。我國本地化生產(chǎn)的阿基侖賽，一次治療費用為120萬元，顯然不是大多數(shù)人可以接受的。

那么，是否可以將CAR-T技術與免疫檢查點抑制結(jié)合起來使用呢？如果這個方法可行，一方面可以通過CAR-T細胞來殺傷腫瘤細胞，另一方面則通過抑制免疫檢查點來防止免疫細胞被腫瘤細胞抑制。這樣是否可以獲得更好的治療效果呢？現(xiàn)在，研究者提出的一個思路是，通過進一步改造CAR-T細胞，使之可以自行分泌PD-1抗體，但這方面的研究目前尚處于探索階段。

利用免疫系統(tǒng)治療惡性腫瘤有一個重要的潛在優(yōu)點——免疫系統(tǒng)具有“記憶力”，即免疫記憶。當人體產(chǎn)生對腫瘤的免疫后，無論是通過解除免疫檢查點的抑制還是通過引入CAR-T細胞，體內(nèi)都有可能產(chǎn)生針對特定腫瘤抗原的記憶細胞。這與人們患過某些傳染病后會長期具有對該病的免疫力是一個道理。所以，使用免疫療法進行治療的晚期惡性腫瘤病人，有可能形成長期的針對該腫瘤的免疫力，長期控制惡性腫瘤，從而達到“治愈”的效果。美國前總統(tǒng)卡特的病例可能就屬于這個范疇。這是免疫療法相對化療或者其他靶向藥物的一個重大優(yōu)勢。

針對腫瘤的免疫療法前景廣闊，但是完全展示它的潛力還需要解決一些關鍵問題。首先，目前免疫療法適用的惡性腫瘤范圍有限。其次，免疫療法的價格比較高，CAR-T藥物可謂“天價”，抑制免疫檢查點的抗體藥物同樣非常昂貴。最后，這些療法在很多情況下有效率并不高，比如很多利用PD-1抗體的臨床實驗的有效率僅為10%左右。另外，有很多腫瘤最后也會對此類療法產(chǎn)生抗藥性。所以，降低價格，提高有效率和適用范圍以及克服抗藥性都是目前免疫療法研究領域的主要著眼點。