中國藥科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)與計(jì)算藥學(xué)研究中心(210009)

姜 倩 蘇麗文 言方榮△

【提 要】 目的 BOP2設(shè)計(jì)(貝葉斯最優(yōu)II期設(shè)計(jì))是在一個(gè)統(tǒng)一框架下可以處理復(fù)雜終點(diǎn)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法，因其良好的統(tǒng)計(jì)性能、易于實(shí)踐等優(yōu)勢(shì)，已在臨床試驗(yàn)中得到廣泛應(yīng)用。和一般貝葉斯方法一樣，模型未知參數(shù)的先驗(yàn)分布設(shè)置十分關(guān)鍵。本文旨在研究BOP2設(shè)計(jì)對(duì)先驗(yàn)選取的敏感性以及先驗(yàn)選擇的一般規(guī)律。方法 通過計(jì)算機(jī)模擬研究比較BOP2設(shè)計(jì)在不同無信息先驗(yàn)、樂觀先驗(yàn)和保守先驗(yàn)下的統(tǒng)計(jì)表現(xiàn)。結(jié)果 基于模擬結(jié)果，發(fā)現(xiàn)部分無信息先驗(yàn)以及保守先驗(yàn)，在不同場(chǎng)景下BOP2設(shè)計(jì)均有良好的統(tǒng)計(jì)性能，而樂觀先驗(yàn)易引起一類錯(cuò)誤率膨脹，僅當(dāng)樂觀先驗(yàn)與實(shí)際療效相一致時(shí)，其統(tǒng)計(jì)性能良好。結(jié)論 保守先驗(yàn)下BOP2設(shè)計(jì)的表現(xiàn)最穩(wěn)健。若研究者對(duì)試驗(yàn)藥物療效持有相當(dāng)積極樂觀的態(tài)度，可以謹(jǐn)慎地選擇樂觀先驗(yàn)。

傳統(tǒng)的II期臨床試驗(yàn)通常只考慮單個(gè)二分類的終點(diǎn)，比如腫瘤反應(yīng)。然而隨著新型分子靶向制劑以及免疫療法的迅速發(fā)展，有效終點(diǎn)變得更加復(fù)雜，這種終點(diǎn)可能是有序的或多分類的。Yuan[1]于2016年提出了一種靈活的貝葉斯最優(yōu)II期(Bayesian optimal phase II，BOP2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)能夠在一個(gè)統(tǒng)一的框架下處理復(fù)雜終點(diǎn)類型的試驗(yàn)。因其具有良好的統(tǒng)計(jì)性能、易于實(shí)踐等優(yōu)點(diǎn)，已在臨床試驗(yàn)中得到廣泛應(yīng)用。BOP2是一種基于貝葉斯理論的方法，采用狄利克雷-多項(xiàng)模型建模，每次期中分析時(shí)，通過評(píng)估治療有效的后驗(yàn)概率，做出繼續(xù)或終止試驗(yàn)的決定，每次期中分析的停止閾值將根據(jù)期中樣本量做出適應(yīng)性改變[1]。

研究表明與傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相比，BOP2設(shè)計(jì)具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)提供了一個(gè)靈活的可同時(shí)監(jiān)測(cè)多個(gè)響應(yīng)終點(diǎn)的框架；(2)允許停止規(guī)則隨期中樣本量而適應(yīng)性改變，這提高了設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)效能，使治療有效時(shí)錯(cuò)誤終止試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)降低。在試驗(yàn)早期，傾向于采用更寬松的停止規(guī)則以避免數(shù)據(jù)量較小帶來的提前終止有療效試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，隨試驗(yàn)進(jìn)展以及數(shù)據(jù)積累，則應(yīng)采用更嚴(yán)格的停止規(guī)則來提前終止無療效的試驗(yàn)；(3)停止規(guī)則可在試驗(yàn)開始前給出，從而臨床研究者只需收集出現(xiàn)感興趣事件的受試者數(shù)，根據(jù)表中對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)，就可獲得下一步?jīng)Q策的指導(dǎo)；(4)有效地控制一類錯(cuò)誤率并具有較高的檢驗(yàn)效能[1]。

BOP2設(shè)計(jì)作為一種貝葉斯設(shè)計(jì)方法，其先驗(yàn)分布的選取是在設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的，Yuan主要討論了基于模糊先驗(yàn)的研究結(jié)果。本文將在此基礎(chǔ)上，通過計(jì)算機(jī)模擬，研究BOP2設(shè)計(jì)在不同先驗(yàn)參數(shù)設(shè)置下的統(tǒng)計(jì)性能以及先驗(yàn)穩(wěn)健性，以期總結(jié)出BOP2對(duì)先驗(yàn)指定的敏感性以及先驗(yàn)選擇的一般規(guī)律，從而對(duì)BOP2的使用提供一些先驗(yàn)選擇的參考建議。

研究方法

在腫瘤臨床試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)終點(diǎn)有如下四種類型，分別是：(1)二分類療效/毒性終點(diǎn)，如客觀緩解率(ORR)。如果ORR<20%則認(rèn)為該設(shè)計(jì)無效，ORR>40%則認(rèn)為該治療有效；(2)嵌套型療效終點(diǎn)，Cheson等人[2]將療效分為四個(gè)等級(jí)：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病狀態(tài)穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。如果CR或PR的概率大于30%，或者CR的概率大于15%，則認(rèn)為該藥物有效，否者無效。試驗(yàn)終點(diǎn)CR是CR/PR的一部分，故稱之為嵌套型終點(diǎn)；(3)聯(lián)合有效性終點(diǎn)，如客觀緩解率和六個(gè)月內(nèi)無事件生存率(EFS6)。若ORR≤10%以及EFS6≤20%則認(rèn)為治療無效，若EFS6>20%，或ORR>15%則認(rèn)為該治療有效；(4)有效性和毒性終點(diǎn)，如同時(shí)考慮有效性終點(diǎn)ORR和毒性終點(diǎn)DLT，如果ORR<45%或DLT>30%則認(rèn)為該治療無效[1]。

先驗(yàn)分布一般包括四種類型，分別是：(1)無信息先驗(yàn)，通常指概率密度函數(shù)扁平且發(fā)散不集中的先驗(yàn)分布。該先驗(yàn)分布推導(dǎo)出的后驗(yàn)分布完全由當(dāng)前數(shù)據(jù)主導(dǎo)，例如Beta(1，1)；(2)樂觀先驗(yàn)，由于研究者對(duì)新藥的療效持有積極樂觀的態(tài)度，故該先驗(yàn)分布傾向于對(duì)療效較好的區(qū)間賦予較大的概率，例如Beta(8，2)；(3)保守先驗(yàn)，與樂觀先驗(yàn)相反，對(duì)新藥的療效持謹(jǐn)慎保守的觀點(diǎn)，傾向于對(duì)療效較差的區(qū)間賦予較大的概率，例如Beta(2，8)；(4)臨床先驗(yàn)分布，該先驗(yàn)綜合不同臨床專家對(duì)新藥的認(rèn)識(shí)，通過平均的方法來消除潛在的主觀因素的影響，因而它代表相對(duì)客觀的先驗(yàn)。

Yuan[1]的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)證明了在先驗(yàn)樣本量為1的模糊先驗(yàn)下，BOP2設(shè)計(jì)具有嚴(yán)格控制一類錯(cuò)誤率以及保證較高檢驗(yàn)效能的優(yōu)良統(tǒng)計(jì)表現(xiàn)。本文主要研究BOP2在無信息先驗(yàn)、樂觀先驗(yàn)和保守先驗(yàn)下的表現(xiàn)。

(1)無信息先驗(yàn)

(2)樂觀先驗(yàn)及保守先驗(yàn)

樂觀先驗(yàn)以及保守先驗(yàn)的設(shè)定可根據(jù)先驗(yàn)樣本量n及各分類終點(diǎn)先驗(yàn)概率期望E(θk)獲得，即

本文取零假設(shè)(治療無效)作為保守先驗(yàn)分布的E(θ)，備擇假設(shè)(治療有效)作為樂觀先驗(yàn)分布的E(θ)。如嵌套終點(diǎn)的案例中，零假設(shè)和備擇假設(shè)分別為：H0：CR=0.15&(CR/PR)=0.30；H1：CR=0.25&(CR/PR)=0.50。因此，對(duì)于嵌套終點(diǎn)Y={CR，PR，SD，PD}，保守先驗(yàn)的E(θ)=(0.15，0.15，0.30，0.40)，樂觀先驗(yàn)的E(θ)=(0.25，0.25，0.25，0.25)。此外，本文同時(shí)考慮了先驗(yàn)樣本量n對(duì)BOP2統(tǒng)計(jì)性能的影響，分別模擬了先驗(yàn)樣本量為1、3、5、7、10的保守和樂觀先驗(yàn)的結(jié)果。

模擬試驗(yàn)

本文對(duì)各類終點(diǎn)下的BOP2設(shè)計(jì)分別進(jìn)行了模擬研究，各終點(diǎn)得出的敏感性結(jié)論相似。由于篇幅限制，本文僅呈現(xiàn)其中具有代表性的嵌套型療效終點(diǎn)的模擬研究，通過模擬研究比較BOP2設(shè)計(jì)在無信息先驗(yàn)，保守先驗(yàn)以及樂觀先驗(yàn)下的統(tǒng)計(jì)性能?？紤]嵌套終點(diǎn)Y={CR，PR，SD，PD}，其零假設(shè)以及備擇假設(shè)為

H0：CR=0.15&(CR/PR)=0.30，

H1：CR=0.25&(CR/PR)=0.50。

本模擬設(shè)置了8個(gè)代表不同藥物實(shí)際療效的場(chǎng)景，從場(chǎng)景1至場(chǎng)景8參數(shù)的選擇代表實(shí)際療效逐漸增加且基本涵蓋了CR以及(CR/PR)的可能范圍。場(chǎng)景1為零假設(shè)場(chǎng)景，場(chǎng)景7為備擇假設(shè)場(chǎng)景。最大樣本量N=40，前10個(gè)受試者接受治療后開展第一次期中分析，往后每有5個(gè)受試者接受治療開展一次期中分析，直至達(dá)到最大樣本量。期中分析停止準(zhǔn)則及閾值均和BOP2設(shè)計(jì)原文一致。一類錯(cuò)誤率控制為10%。每個(gè)場(chǎng)景分別用R 3.6.0軟件模擬10000次。

BOP2設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)性能考察指標(biāo)主要有以下三項(xiàng)：(1)拒絕零假設(shè)的概率(percentage of rejecting the null hypothesis，PRN)，定義為模擬試驗(yàn)中拒絕零假設(shè)的試驗(yàn)的比例，因此當(dāng)零假設(shè)為真(假)，PRN為一類錯(cuò)誤率(檢驗(yàn)效能)；(2)早期停止試驗(yàn)的概率(percentage of early termination，PET)，因治療無效而早期停止的試驗(yàn)的比例；(3)樣本量：10000次模擬試驗(yàn)的平均樣本量。

表1～3分別是嵌套終點(diǎn)的BOP2設(shè)計(jì)在不同無信息先驗(yàn)、保守和樂觀先驗(yàn)下所得到的PRN、PET和樣本量。

表1 嵌套終點(diǎn)BOP2設(shè)計(jì)在不同無信息先驗(yàn)下的PRN、PET和樣本量

表1展示了BOP2設(shè)計(jì)在四種無信息先驗(yàn)下的模擬結(jié)果。場(chǎng)景1至場(chǎng)景8的參數(shù)設(shè)置分別模擬了由低到高的實(shí)際療效。由表1可知，在場(chǎng)景1(治療無效)下，除Bayes-Laplace先驗(yàn)的一類錯(cuò)誤率(PRN)超出預(yù)設(shè)的10%外，其他三種無信息先驗(yàn)的一類錯(cuò)誤率均為9.20%，小于預(yù)設(shè)的閾值10%。說明在以上無信息先驗(yàn)下的BOP2設(shè)計(jì)均有效地控制了一類錯(cuò)誤率。在場(chǎng)景7以及場(chǎng)景8下，真實(shí)療效滿足備擇假設(shè)(有效)時(shí)，檢驗(yàn)效能(PRN)均高于87.10%，并在場(chǎng)景8達(dá)到了97.87%，這說明無信息先驗(yàn)下BOP2設(shè)計(jì)具有理想的檢驗(yàn)效能。隨著場(chǎng)景1到場(chǎng)景8真實(shí)療效逐漸提升，無信息先驗(yàn)下試驗(yàn)因無效而早期停止的概率逐漸降低，并保證了有較高的概率在早期停止無療效的試驗(yàn)以及有效避免在早期錯(cuò)誤停止有療效的試驗(yàn)。如場(chǎng)景1有76.20%的概率正確的在早期停止試驗(yàn)，場(chǎng)景8僅有1.57%的早期停止概率。總的來說，除Bayes-Laplace先驗(yàn)以外，其他三種無信息先驗(yàn)的模擬結(jié)果相似且在不同場(chǎng)景下都有較好的統(tǒng)計(jì)性能和穩(wěn)健性。

表2展示了BOP2設(shè)計(jì)在不同先驗(yàn)樣本量的保守先驗(yàn)下的模擬結(jié)果，基于對(duì)新藥療效的保守判斷，取零假設(shè)(治療無效)作為表2中保守先驗(yàn)分布的E(θ)，即E(θ)=(0.15，0.15，0.30，0.40)。由表2可知，不同先驗(yàn)樣本量的保守先驗(yàn)的模擬結(jié)果相似。在場(chǎng)景1下，一類錯(cuò)誤率(PRN)均小于預(yù)設(shè)的閾值10%，證明了保守先驗(yàn)下的BOP2設(shè)計(jì)能有效地控制一類錯(cuò)誤率。在場(chǎng)景7以及場(chǎng)景8下，即真實(shí)療效滿足備擇假設(shè)(有效)時(shí)，模型檢驗(yàn)效能(PRN)均大于85.50%，并在場(chǎng)景8達(dá)到了96.00%，說明保守先驗(yàn)下BOP2設(shè)計(jì)具有與無信息相似的較高檢驗(yàn)效能。隨著場(chǎng)景1到場(chǎng)景8真實(shí)療效逐漸提升，早期停止試驗(yàn)的概率從場(chǎng)景1的82.10%降至場(chǎng)景8的3.0%，說明了BOP2設(shè)計(jì)在保守先驗(yàn)下也具有較高的概率在早期停止無療效的試驗(yàn)，并有效避免有療效的試驗(yàn)在早期被停止。綜上，保守先驗(yàn)在不同場(chǎng)景以及不同先驗(yàn)樣本量下均有良好的統(tǒng)計(jì)性能和穩(wěn)健性。

表2 保守先驗(yàn)的嵌套終點(diǎn)類型BOP2設(shè)計(jì)在不同先驗(yàn)樣本量下的PRN、PET和樣本量

表3展示了BOP2設(shè)計(jì)在不同先驗(yàn)樣本量的樂觀先驗(yàn)下的模擬結(jié)果，基于對(duì)新藥療效的樂觀判斷，取備擇假設(shè)(治療有效)作為表3中樂觀先驗(yàn)分布的E(θ)，即E(θ)=(0.25，0.25，0.25，0.25)。由表3可知，在場(chǎng)景1下，先驗(yàn)樣本量大于3的樂觀先驗(yàn)的一類錯(cuò)誤率(PRN)均超過預(yù)設(shè)的閾值10%，說明樂觀先驗(yàn)與實(shí)際療效不符合時(shí)，易引起一類錯(cuò)誤率膨脹。在場(chǎng)景7以及場(chǎng)景8下，即樂觀先驗(yàn)與真實(shí)療效一致時(shí)，BOP2設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)效能(PRN)均高于87.12%，并在場(chǎng)景8達(dá)到99.15%；錯(cuò)誤地早期停止有療效的試驗(yàn)的概率均低于6.23%，且在場(chǎng)景8達(dá)到低于1%。說明若樂觀先驗(yàn)與實(shí)際療效一致，則能提升檢驗(yàn)效能并降低在試驗(yàn)早期停止有療效試驗(yàn)的概率。值得注意的是，不同先驗(yàn)樣本量的樂觀先驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)表現(xiàn)不同。當(dāng)先驗(yàn)與真實(shí)療效一致時(shí)，先驗(yàn)樣本量越大，BOP2設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)性能越好；反之，當(dāng)先驗(yàn)與真實(shí)療效相悖時(shí)，先驗(yàn)樣本量越大對(duì)統(tǒng)計(jì)性能危害越大，這說明BOP2設(shè)計(jì)對(duì)樂觀先驗(yàn)的先驗(yàn)樣本量是敏感的?？偟膩碚f，樂觀先驗(yàn)下BOP2設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)表現(xiàn)不夠穩(wěn)健，當(dāng)樂觀先驗(yàn)與真實(shí)療效相悖時(shí)，將損失BOP2設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)性能，只有當(dāng)樂觀先驗(yàn)與真實(shí)療效相一致時(shí)，才能提升BOP2設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)表現(xiàn)。

表3 樂觀先驗(yàn)的嵌套終點(diǎn)類型BOP2設(shè)計(jì)在不同先驗(yàn)樣本量下的PRN、PET和樣本量

討 論

本文通過大量模擬研究比較了BOP2設(shè)計(jì)在常見的幾種先驗(yàn)分布下的統(tǒng)計(jì)性能。結(jié)果表明，BOP2設(shè)計(jì)在保守先驗(yàn)和部分無信息先驗(yàn)下都有較為穩(wěn)健的統(tǒng)計(jì)性能。當(dāng)藥物實(shí)際療效較差時(shí)，BOP2設(shè)計(jì)可以嚴(yán)格地控制一類錯(cuò)誤率；當(dāng)藥物實(shí)際療效很好時(shí)，有理想的檢驗(yàn)效能。無信息先驗(yàn)中的Bayes-Laplace先驗(yàn)易引起一類錯(cuò)誤率的膨脹，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用該先驗(yàn)。保守先驗(yàn)的先驗(yàn)樣本量對(duì)結(jié)果無顯著影響。BOP2設(shè)計(jì)在樂觀先驗(yàn)下的表現(xiàn)較為敏感，當(dāng)且僅當(dāng)在藥物實(shí)際療效較好時(shí)，引入樂觀先驗(yàn)才會(huì)獲得良好的統(tǒng)計(jì)性能，而當(dāng)藥物實(shí)際療效較差時(shí)，引入樂觀先驗(yàn)則極易引起一類錯(cuò)誤率的膨脹?？偟膩碚f，保守先驗(yàn)是所有試驗(yàn)先驗(yàn)中最穩(wěn)健的一個(gè)選擇，這也與BOP2網(wǎng)頁應(yīng)用程序的默認(rèn)先驗(yàn)相符合。

綜上所述，在使用BOP2時(shí)，BOP2網(wǎng)頁APP的默認(rèn)先驗(yàn)是最穩(wěn)健的選擇。若研究者對(duì)試驗(yàn)藥物療效持十分樂觀態(tài)度，也可以謹(jǐn)慎地選擇樂觀先驗(yàn)以提高檢驗(yàn)效能。筆者希望通過本文，為廣大BOP2用戶在選擇先驗(yàn)分布上提供可靠、科學(xué)的建議，以期提升BOP2的應(yīng)用效能。BOP2網(wǎng)頁應(yīng)用程序可見http：//www.trialdesign.cn。