李杏杏，孔姝敏，曹育春，孫小燕

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院皮膚科，湖北 武漢 430030）

1 臨床資料

患者女，41歲。“四肢及軀干丘疹、結(jié)節(jié)伴瘙癢10余年?！被颊?0余年前無明顯誘因四肢出現(xiàn)丘疹、結(jié)節(jié)，偶見水皰，伴劇烈瘙癢。期間上述癥狀反復發(fā)作，患者多次于當?shù)蒯t(yī)院就診，按“結(jié)節(jié)性癢疹”予以治療，上述皮損無好轉(zhuǎn)，逐漸增多加重，并向軀干部發(fā)展?；颊呒韧w健，家族中無類似病史。皮膚科情況：軀干、四肢見散在分布黃豆至指甲蓋大小丘疹、結(jié)節(jié)，其上可見散在抓痕、結(jié)痂，皮損以四肢伸側(cè)及背部為重，對稱分布，境界清楚，未見糜爛、潰瘍等。雙膝內(nèi)側(cè)及雙足底見新發(fā)對稱分布壁厚水皰，皰液澄清。雙足趾甲萎縮，輕度嵌入，部分趾甲增厚、混濁（圖1a-1c）。甲板真菌檢查為陰性?；颊哧惻f性皮損主要為苔蘚樣斑塊或癢疹樣結(jié)節(jié)樣改變，皮損組織病理檢查結(jié)果示：角化過度，顆粒層增厚，棘層呈輕度假上皮瘤樣增生，棘細胞間水腫。真皮淺中層膠原增生肥厚，血管擴張、充血。（見圖2a、2b）患者新發(fā)皮疹可見壁厚水皰，皮損組織病理檢查示：表皮下水皰形成。真皮淺深層血管周圍及膠原束間可見稀疏至中等密度的淋巴細胞、中性粒細胞浸潤（圖2c、2d）直接免疫熒光示：IgG，IgA，IgM，C3均為陰性。

圖1：癢疹樣營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥患者皮損表現(xiàn)

圖2：癢疹樣營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥患者皮損病理表現(xiàn)（HE染色）

診斷：癢疹樣營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥。

治療：主要為對癥支持治療，如口服抗組胺藥物緩解瘙癢，外用糖皮質(zhì)激素等。加用阿維A膠囊及甲氨蝶呤口服治療，患者病情可得到一定程度控制。本例患者尚未發(fā)現(xiàn)癌變傾向，需長期隨訪。

2 討論

癢疹樣營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥（dystrophic epidermolysis bullosa pruriginosa，DEBP）是 營 養(yǎng) 不良型大皰性表皮松解癥中一種罕見的臨床亞型，由1994年McGrath等［1］首次報道，迄今為止，已有記錄的DEBP病例不到200例［2］。與大多數(shù)遺傳性疾病不同，DEBP的癥狀和體征通常在成年期才出現(xiàn)。Hayashi報道［3］一例患者在71歲時才出現(xiàn)DEBP的臨床表現(xiàn)。一些DEBP患者在成年后直接出現(xiàn)典型皮損而無任何其他大皰性表皮松解癥的臨床表現(xiàn)。其皮損常表現(xiàn)為逐漸于雙脛或四肢伸側(cè)緩慢出現(xiàn)的癢疹樣改變、苔蘚樣斑塊、萎縮性瘢痕，同時伴有輕度的甲營養(yǎng)不良，如甲萎縮或甲板不規(guī)則增厚。腳趾甲營養(yǎng)不良通常在嬰兒期就出現(xiàn)，并且在大多數(shù)的DEBP病例中都能看到。極少數(shù)DEBP患者還可以在典型臨床表現(xiàn)的基礎上出現(xiàn)白色丘疹樣皮疹［4］。因為長期搔抓損傷，完整的水皰是很少看到的，這增加了診斷的困難。該型常伴發(fā)劇烈瘙癢，這種瘙癢可以發(fā)生在皮膚表現(xiàn)之前，也可以與皮損同時出現(xiàn)。

DEBP在光鏡下可見典型的表皮下水皰或裂隙、角化過度、纖維化、粟丘疹和少量淋巴細胞浸潤。嗜酸性粒細胞浸潤是EB常見的光鏡下表現(xiàn)。然而，在遺傳性大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa，EB）中觀察到明顯的炎癥浸潤，包括嗜酸性粒細胞，這個特征可能會被忽視，并被誤診為獲得性自身免疫性大皰性疾病。DEBP電鏡下的組織病理學分析常顯示在真皮表皮連接處有數(shù)量減少和結(jié)構(gòu)改變的錨原纖維。突變分析示：VII型膠原蛋白基因（COL7A1）突變。根據(jù)臨床特征性病變、創(chuàng)傷性起皰史、顯性或隱性遺傳的有類似皮膚表現(xiàn)的家族史以及光鏡或電鏡下的組織學圖像可診斷DEBP。突變分析是確診遺傳性EB的金標準［2］。臨床上診斷的困難在于不同的發(fā)病年齡，罕見完整的大皰，組織學上的不明確，以及易與其他皮膚疾病的相混淆。DEBP的鑒別診斷包括肥厚性扁平苔蘚、皮膚淀粉樣變、慢性單純性苔蘚、結(jié)節(jié)性癢疹。本例患者新發(fā)皮損及病理均可見水皰，陳舊皮損病理示膠原增生肥厚，合并甲改變，盡管未行COL7A1基因突變檢測，仍根據(jù)臨床表現(xiàn)及病史診斷為DEBP。

EB的臨床表現(xiàn)取決于特定基因的分子畸變及影響皮膚黏膜脆性超微結(jié)構(gòu)的異常平面位置。目前已發(fā)現(xiàn)十余個基因的致病變異與EB相關，包括COL17A基因［5］。COL17A基因編碼突變影響VII型膠原蛋白的功能及穩(wěn)定表達，導致皮膚脆性增加，引起DEBP的典型臨床表現(xiàn)。其致病遺傳變異的具體性質(zhì)決定了此類EB亞型的表型，即VII型膠原蛋白殘余量或殘余功能決定了疾病嚴重程度是輕中度，其癥狀受常年剪切力作用后逐漸加重。

長期反復剪切力造成的皮膚真表皮分離，以及之后機體對傷口愈合的修復機制是慢性炎癥的原因之一。另外，在VII型膠原蛋白缺失的小鼠模型中可發(fā)現(xiàn)成纖維細胞中轉(zhuǎn)化生長因子b1和成纖維細胞生長因子2表達升高以及真皮中膠原酶表達增加［6］，提示VII型膠原蛋白異?？梢詤⑴c細胞因子相關的慢性炎癥。營養(yǎng)不良性EB的復發(fā)性炎癥、瘢痕化和纖維化晚期可導致攣縮和假并指的形成，從而顯著增加疾病的嚴重程度并降低生活質(zhì)量。臨床前研究顯示磷酸二酯酶-4抑制劑能夠抑制EB的炎癥因子水平從而改善患者癥狀和生活質(zhì)量［7］。

DEBP發(fā)展為皮膚鱗狀細胞癌（SCC）的風險隨著傷口的嚴重程度和皮疹持續(xù)時間增加而增加。大皰性性表皮松解癥繼發(fā)的SCC通常比非EB的SCC更具侵襲性，需注意此類患者的定期隨訪和評估。有關DEBP的治療目前并沒有公認能治愈或較好療效的方法。其臨床治療的主要目的是緩解瘙癢，預防及減少瘢痕形成，改善患者的生活質(zhì)量。既往的治療包括局部和全身使用糖皮質(zhì)激素、口服維甲酸、紫外線光療或者全身使用環(huán)孢素、氨苯砜、沙利度胺等［8］。然而，這些治療手段的療效都差強人意。近年來，臨床前研究開始致力于轉(zhuǎn)化療法［9］，包括從細胞和基因水平糾正編碼異常的蛋白、補充缺乏蛋白等方法，直接或間接地糾正潛在的分子病理學，從而有望獲得更有效和持久的治療。