施林林，孫麗囡

（1.聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院皮膚科，江蘇 無(wú)錫 214044；2. 蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院皮膚科，江蘇 蘇州 215129）

白癜風(fēng)臨床常見(jiàn)，是發(fā)生在皮膚、粘膜和其他組織的色素脫失性疾病，可局限或泛發(fā)，絕大部分為后天性，屬于易診難治性疾病，且暴露部位好發(fā)，普遍給患者帶來(lái)明顯的心理壓力，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床根據(jù)發(fā)病部位、疾病分型及分期而治療，其主要治療方法包括外用糖皮質(zhì)類(lèi)固醇激素（以下簡(jiǎn)稱(chēng)激素）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、維生素D3衍生物、光療、系統(tǒng)使用激素、中醫(yī)中藥，自體表皮移植及黑素細(xì)胞移植等，早期診斷，早期治療，聯(lián)合治療，長(zhǎng)期堅(jiān)持，達(dá)到控制白斑進(jìn)展，促進(jìn)皮損復(fù)色的目的［1］。國(guó)內(nèi)外有不少文獻(xiàn)總結(jié)過(guò)光療、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療白癜風(fēng)，包括單獨(dú)治療療效比較以及聯(lián)合用藥治療療效的總結(jié)［2-6］，效果明確，其中光療包括窄譜中波紫外線、308準(zhǔn)分子激光等，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑包括吡美莫司及不同濃度的他克莫司。中醫(yī)中藥治療屬于我國(guó)治療特色，迄今為止，308準(zhǔn)分子光光療聯(lián)合他克莫司軟膏外用以及驅(qū)白巴布期片口服，罕見(jiàn)報(bào)道，筆者就2017年9月至2021年9月期間收治的成人面頸部白癜風(fēng)患者應(yīng)用308準(zhǔn)分子光聯(lián)合他克莫司軟膏外用、驅(qū)白巴布期片口服的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 2017年9月至2021年9月47例成人面頸部白癜風(fēng)患者，單發(fā)或多發(fā)，符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組制定的白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組。治療組23例患者中男性11例，女性12例，年齡（18～70）歲，平均年齡（30.7±10.98）歲，病程5個(gè)月～10年，平均病程（2.53±1.65）年，穩(wěn)定期14例，進(jìn)展期9例；對(duì)照組24例患者中男性13例，女性11例，年齡（18～70）歲，平均年齡（34.9±10.66）歲，病程6個(gè)月～10年，平均病程（3.63±2.33）年，穩(wěn)定期15例，進(jìn)展期9例。兩組患者年齡、性別、病程基線資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，具體見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組基本資料（±s）

表1 治療組與對(duì)照組基本資料（±s）

注：與對(duì)照組比較*P＞0.05（年齡t=-1.330；病程t=-1.860）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 臨床符合白癜風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，面頸部受累，病程小于10年；② 年齡（18～70）歲，性別不限；③ 治療前3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)系統(tǒng)治療，1個(gè)月未接受過(guò)外用藥物治療；④ 治療前1年內(nèi)無(wú)紫外線光療及光感性藥物治療史；⑤ 患者臨床資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 妊娠或近1年內(nèi)擬妊娠婦女、哺乳期婦女；② 對(duì)他克莫司乳膏、驅(qū)白巴布期片、紫外線過(guò)敏者或紫外線光療禁忌癥者；③ 伴發(fā)暈痣；④ 單眼瞼受累；⑤ 合并有甲狀腺、結(jié)締組織病、糖尿病、精神病及其他系統(tǒng)性疾病者；⑥ 因藥物不良反應(yīng)等原因退出，未按照治療方案治療者及臨床資料不完整者。

1.4 治療方法 對(duì)照組采用0.1%他克莫司軟膏（生產(chǎn)企業(yè)：Astellas Pharma Tech Co.，Ltd.Toyama Technology Center；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140148）2次/d外用，共12周，聯(lián)合驅(qū)白巴布期片（生產(chǎn)企業(yè)：山東仙河藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20063760）4片，3次/d口服，連續(xù)服用1個(gè)月后停用一周再用藥，共12周，定期隨訪肝腎功能，出現(xiàn)異常及時(shí)停用。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用308準(zhǔn)分子光（生長(zhǎng)廠家：重慶半島；型號(hào)：XECL-308C）。308準(zhǔn)分子光治療方法：面頸部初始照射劑量為100mJ/cm2，2次/周，每次間隔（3～4）天。根據(jù)上一次治療后的反應(yīng)調(diào)整劑量：若治療后紅斑反應(yīng)持續(xù)（24～48）h，則維持原劑量進(jìn)行下一次治療；若無(wú)明顯紅斑反應(yīng)或紅斑反應(yīng)持續(xù)時(shí)間＜24h，則遞增 50mJ /cm2，連續(xù) 3 次后若無(wú)異常反應(yīng)，則再增加50mJ /cm2；若紅斑反應(yīng)超過(guò) 48h 或出現(xiàn)疼痛、燒灼甚至水皰等時(shí)，則暫停光療（1～2）次，下次照射減量 50mJ /cm2，最高劑量＜1 000mJ /cm2，12周觀察療效。治療期間需要佩戴護(hù)目鏡，避免損傷患者眼睛。所有患者治療期間避免暴曬，作息規(guī)律，勞逸結(jié)合，保持情緒平穩(wěn)放松。若有患者12周內(nèi)完全復(fù)色則停止治療。

1.5 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)色素病學(xué)組制定的相關(guān)臨床療效標(biāo)準(zhǔn)［1］：白斑基本消退，恢復(fù)正常膚色為痊愈；白斑部分消退或縮小，恢復(fù)正常膚色的面積占皮損面積≥50%為顯效；白斑部分消退或縮?。?0%為好轉(zhuǎn)；白斑無(wú)色素再生或范圍擴(kuò)大為無(wú)效。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理與分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用（χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 部分白斑經(jīng)過(guò)10次以上308準(zhǔn)分子光聯(lián)合藥物治療后，皮疹已基本恢復(fù)正常顏色則停止治療，治療組的有效率為78.26%，對(duì)照組的有效率37.50%，治療組的有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療12周后有效率比較［n（%）］

2.2 不良反應(yīng) 入組的患者中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均比較輕，未影響進(jìn)一步治療，治療組中有2例出現(xiàn)皮膚瘙癢，有1例出現(xiàn)干燥，有1例出現(xiàn)皮膚明顯紅斑，有1例出現(xiàn)疼痛；對(duì)照組中有2例出現(xiàn)瘙癢，有2例出現(xiàn)灼熱感。部分患者不良反應(yīng)自行消退，部分患者經(jīng)保濕或暫停（1～2）次光療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療。

3 討論

白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制是由于黑色細(xì)胞損傷或遭破壞導(dǎo)致色素的脫失，其全球發(fā)病率大約0.1%～2%［7］，青少年好發(fā)，約一半的白癜風(fēng)患者在20歲前發(fā)?。?］，其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前的研究認(rèn)為其是一種受遺傳、環(huán)境、氧化應(yīng)激等多種因素影響的自身免疫相關(guān)性疾?。?］。其治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)患者年齡、發(fā)病部位、疾病的分型、分期推行個(gè)性化治療，聯(lián)合治療［10］。

目前的研究認(rèn)為自身免疫在白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用，尤其是細(xì)胞免疫。他克莫司屬于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫調(diào)節(jié)劑，其外用制劑可用于治療特應(yīng)性皮炎等多種皮膚?。?1］，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)其治療白癜風(fēng)安全有效，尤其是面頸部白癜風(fēng)療效良好［12-16］。其作用機(jī)制是通過(guò)與胞內(nèi)特異性受體結(jié)合，選擇性作用于鈣離子依賴(lài)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，從而抑制T細(xì)胞的活化和各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少了抗原提呈細(xì)胞的活性，同時(shí)他克莫司可以直接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改變表皮微環(huán)境來(lái)影響黑素細(xì)胞的增殖和功能［13］。局部外用他克莫司罕有嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)避免了長(zhǎng)期外用激素的不良反應(yīng)。

驅(qū)白巴布期片由補(bǔ)骨脂、驅(qū)蟲(chóng)斑鳩菊、高良姜、盒果藤、白花丹組成，通脈、理血、調(diào)節(jié)機(jī)體平衡。其中補(bǔ)骨脂及驅(qū)蟲(chóng)斑鳩菊是主藥，補(bǔ)骨脂有光敏作用，驅(qū)蟲(chóng)斑鳩菊則可激活酪氨酸酶的活性，兩者起到協(xié)同治療作用，促進(jìn)黑素的合成，而且有研究表明驅(qū)白巴布期的五味藥材中含有豐富的微量元素可直接參與酪氨酸酶的合成，或參與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的組成，清除自由基等［17］，起到治療白癜風(fēng)的作用。驅(qū)白巴布期片口服主要的不良反應(yīng)是肝損，本研究過(guò)程中被剔除的患者中有1例是因?yàn)槌霈F(xiàn)肝功能異常，經(jīng)及時(shí)停藥、保肝降酶處理后好轉(zhuǎn)，改其他方法繼續(xù)治療白癜風(fēng)。

308nm準(zhǔn)分子光的發(fā)光光源是由氙原子和氯原子所組成的分子，氯原子可以接受來(lái)自氙原子的一個(gè)電子，被激活后兩個(gè)原子處于一種不穩(wěn)定結(jié)合狀態(tài)（準(zhǔn)分子），從而產(chǎn)生了308 nm 準(zhǔn)分子光［18］。308 nm準(zhǔn)分子光本質(zhì)上屬于UVB紫外光，自2003年開(kāi)始，國(guó)內(nèi)外均已成功地將其用于白癜風(fēng)的治療［18-19］，其純度更高，強(qiáng)度更強(qiáng)（是NB-UVB的5～10倍），選擇性更強(qiáng)，光斑更小而且集中，所以起效更快，安全性更高，減少了紫外線的累積量，減少了白斑周?chē)Ｆつw的損傷，以及光老化和皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，目前在局限性白癜風(fēng)的治療中得到了較為廣泛的應(yīng)用。其作用機(jī)制目前還不是非常明確，有證據(jù)表明UVB參與誘導(dǎo)白斑皮損中浸潤(rùn)的T細(xì)胞凋亡［20］，調(diào)節(jié)自身免疫，產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子包括白介素21（IL-21）、腫瘤壞死因子2α、白三烯等刺激毛囊外毛根鞘黑素細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生黑素并移行到表皮色素脫失部位致色素恢復(fù)［4］。308nm準(zhǔn)分子光在誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡方面的作用比NB-UVB更強(qiáng)，且上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的內(nèi)皮素-1釋放，這是影響黑素細(xì)胞功能的重要因素，還可以刺激濾泡周?chē)狈Χ喟偷臒o(wú)色素黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素［19］。308nm準(zhǔn)分子光對(duì)面頸部白癜風(fēng)的療效優(yōu)于軀干、四肢等其他部位的皮損［18，21］，我們的患者與既往文獻(xiàn)描述一致，對(duì)于穩(wěn)定期皮損及進(jìn)展期皮損均有療效［18］。本組試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)308nm準(zhǔn)分子光治療后白斑復(fù)色呈毛囊復(fù)色和或邊緣向中心逐漸縮小，復(fù)色相對(duì)較均勻，復(fù)色程度隨治療次數(shù)的增加而逐漸增加。

在本文研究中，308準(zhǔn)分子光聯(lián)合他克莫司軟膏外用和驅(qū)白巴布期片口服的效果明顯優(yōu)于他克莫司軟膏外用聯(lián)合驅(qū)白巴布期片口服治療，分析原因主要在于口服驅(qū)白巴布期片后患者對(duì)于308nm準(zhǔn)分子光的敏感性明顯增強(qiáng)，308準(zhǔn)分子光誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡以及他克莫司抑制T細(xì)胞活化，產(chǎn)生了協(xié)同治療效應(yīng)。鑒于此，聯(lián)合治療患者的光療初始劑量宜更低，達(dá)到有效治療劑量的平均值也更小，理論上光療所需要的累積治療劑量也減少，缺點(diǎn)是光療的不良反應(yīng)相對(duì)更容易出現(xiàn)，因此需有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生根據(jù)實(shí)際情況更好地把控光療的劑量，盡量避免不良反應(yīng)的出現(xiàn)。綜上所述，此聯(lián)合治療白癜風(fēng)的方法起效快、療效佳、不良反應(yīng)可控，值得臨床推廣。