高 敏，劉克帥，蔣曉妍，張曉艷

（1.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 10029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029; 3.中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科，北京 100029）

尋常痤瘡（Acne Vulgaris）是皮膚科最常見的慢性炎癥性毛囊皮脂腺疾病，好發(fā)于青春期人群，男性略多于女性。其發(fā)病主要與雄激素水平升高、皮脂大量分泌、痤瘡丙酸桿菌過(guò)度增殖、毛囊皮脂腺導(dǎo)管堵塞及炎癥等因素相關(guān)［1］。臨床常表現(xiàn)為面頰部、胸背部等毛囊皮脂腺單位分泌旺盛部位出現(xiàn)粉刺、炎性丘疹、膿皰等，重者可形成結(jié)節(jié)、囊腫及膿腫。目前治療手段主要為外用藥物或系統(tǒng)治療，包括維A酸類藥物、抗生素等［2］，治療方法相對(duì)有限。百癬夏塔熱作為中成藥制劑，主要功能是清除異常粘液質(zhì)、膽液質(zhì)，消腫止癢，目前已有臨床研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)痤瘡的輔助治療效果，因此筆者通過(guò)薈萃分析來(lái)評(píng)估百癬夏塔熱對(duì)尋常痤瘡的治療效果及安全性。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索與篩查 計(jì)算機(jī)檢索 EMBASE、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方科技等數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇百癬夏塔熱治療尋常痤瘡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)篩查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從創(chuàng)建至2021年05月。中文檢索詞為“百癬夏塔熱膠囊”“百癬夏塔熱片”“尋常痤瘡”“痤瘡”；英文檢索詞為“Baixuan Xiatare tablets”“Baixuan Xiatare capsules”“Acne Vulgaris”“Acne”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 臨床治療納入患者須符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》中尋常痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，并且同時(shí)滿足Pillsbury4級(jí)分級(jí)法痤瘡I～I(xiàn)V級(jí)［3］，不限性別、年齡、種族、病程和中醫(yī)辨證因素。

1.2.2 研究類型 百癬夏塔熱治療尋常痤瘡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)言僅限定為中、英文。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組患者口服百癬夏塔熱膠囊或百癬夏塔熱片及聯(lián)合口服抗生素、紅藍(lán)光治療等，不限具體用藥時(shí)間、劑量、次數(shù)和周期；對(duì)照組選用非百癬夏塔熱膠囊或百癬夏塔熱片口服的常規(guī)痤瘡治療。

1.2.4 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) ① 總有效率；② 治愈率；③ 總不良反應(yīng)發(fā)生率；④ 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率；“治愈”定義為皮損消退≥90%；“顯效”定義為皮損消退60%～89%；總有效率=（治愈+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。含2項(xiàng)及以上評(píng)價(jià)治療的文獻(xiàn)可納入研究。

1.2.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、會(huì)議、結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失、臨床試驗(yàn)未設(shè)計(jì)對(duì)照組及設(shè)計(jì)多組對(duì)照組的研究。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 建立JADAD評(píng)分表，對(duì)納入文獻(xiàn)互盲評(píng)分。描述隨機(jī)、盲法、失訪病例各得1分，描述具體隨機(jī)方法、盲法各加1分；0分為非隨機(jī)研究，超過(guò)3分為高質(zhì)量研究，總分為5分。第三方研究員協(xié)調(diào)解決所遇分歧。

1.4 資料統(tǒng)計(jì)分析 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，將結(jié)果繪制成相關(guān)的漏斗圖和森林圖。分析過(guò)程中，采用Cochrane χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，并以I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小。當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時(shí)，提示各項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分類變量結(jié)果采用比值比（OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（95%CI），雙側(cè)α＜0.05時(shí)認(rèn)為分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)特征 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)65篇，經(jīng)閱讀題目和摘要剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后獲得23篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除多個(gè)對(duì)照組文獻(xiàn)2篇、無(wú)Pillsbury分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)7篇，最終納入文獻(xiàn)12篇，涉及12個(gè)研究，共1 275例患者，其中觀察組640例，對(duì)照組635例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 12篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中3篇使用隨機(jī)數(shù)字表法，其余均未提及具體的隨機(jī)方法。所有文獻(xiàn)均沒有對(duì)盲法、隨機(jī)化隱藏方法等予以報(bào)道。JADAD評(píng)分有3篇為3分，剩余文獻(xiàn)為2分。文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)偏低，但已為目前較佳證據(jù)。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的12項(xiàng)研究中，全部報(bào)告了觀察組和對(duì)照組治療痤瘡的總有效率結(jié)果，各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較低（P=0.42，I2=2%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示觀察組療效與對(duì)照組療效有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=3.43，95%CI（2.55，4.62），P＜0.001），說(shuō)明百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法治療痤瘡的臨床療效可能比傳統(tǒng)治療效果更好（圖2）。

圖2 觀察組與對(duì)照組總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 治愈率 納入的12項(xiàng)研究中，全部報(bào)告了觀察組和對(duì)照組的治愈率結(jié)果，各項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組治療痤瘡療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.88，95%CI（1.49，2.38），P＜0.001），說(shuō)明百癬夏塔熱聯(lián)合其他常規(guī)療法可提高痤瘡的治愈率（圖3）。

2.3.3 安全性分析 共9項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，3項(xiàng)研究未提及。

2.3.3.1 總體不良反應(yīng)發(fā)生率 各項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組在治療過(guò)程中的總體不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=1.37，95%CI（0.87，2.15），P=0.17），見圖4。提示百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法治療痤瘡與傳統(tǒng)治療相比在總體不良反應(yīng)發(fā)生方面并無(wú)明顯差異，安全性相對(duì)良好。

圖4 觀察組與對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.3.2 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 各項(xiàng)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（P=0.25，I2=21%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示兩組在治療過(guò)程中發(fā)生輕微胃腸道反應(yīng)的幾率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=2.71，95%CI（1.60，4.59），P=0.001），見圖5。表明百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法治療痤瘡與傳統(tǒng)治療相比，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率增加。

圖5 觀察組與對(duì)照組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 如圖6所示，以總有效率為主要指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果示漏斗圖分布不完全對(duì)稱，提示此次納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。

圖6 兩組總有效率的漏斗圖分析

3 討論

痤瘡是以炎性丘疹、丘膿皰疹、結(jié)節(jié)等為特征的慢性炎癥性疾病，好發(fā)于青年男女的皮脂溢出部位。皮損嚴(yán)重程度從輕微受累到損容不等，炎癥帶來(lái)的色素沉著、瘢痕形成等常見并發(fā)癥可能會(huì)對(duì)患者心理造成嚴(yán)重的不良影響［1］。

痤瘡的發(fā)病機(jī)制涉及多種病理因素的復(fù)雜相互作用，如雄激素介導(dǎo)的刺激皮脂腺過(guò)度分泌、毛囊皮脂腺微生物群失調(diào)、固有和細(xì)胞免疫應(yīng)答，還可受到遺傳等因素影響［16］。其他因素如飲食（脂肪、糖類、可可等）、過(guò)度勞累、情緒緊張、皮膚創(chuàng)傷等也可加重病情［1］。

目前痤瘡的治療方法主要包括外用治療、口服治療和物理治療，具體治療措施常依據(jù)疾病嚴(yán)重程度選擇。輕度痤瘡患者常選用外用藥物，通常為外用維A酸類藥物、過(guò)氧苯甲酰、外用抗生素類藥物等。外用藥物對(duì)局部皮膚的刺激性及用藥次數(shù)過(guò)多可能會(huì)降低患者的依從性。中重度痤瘡患者常選擇系統(tǒng)治療，包括口服抗生素、口服異維A酸類藥物和抗雄激素藥物等，因其副作用較多，限制了系統(tǒng)藥物的使用。尤其是異維A酸類藥物可引起皮膚黏膜干燥、血脂升高、消化道反應(yīng)等嚴(yán)重副作用，育齡期人群口服后可致畸，限制了該類藥物的使用。物理治療包括光動(dòng)力治療、紅藍(lán)光、果酸煥膚、水楊酸煥膚等，因價(jià)格昂貴、需多次往返于醫(yī)院、治療后出現(xiàn)局部反應(yīng)（疼痛、結(jié)痂、色素沉著等），均有一定的局限性［17］。

在祖國(guó)醫(yī)學(xué)概念中，痤瘡屬于“肺風(fēng)粉刺”范疇。古代醫(yī)家稱其為“粉疪”、“面皰”、“面瘡”、“酒刺”等，認(rèn)為本病主要是由肺經(jīng)風(fēng)熱導(dǎo)致。肺主表，外合皮毛，若風(fēng)熱之邪或嗜食辛辣厚膩之品使肺經(jīng)郁熱失于宣降，則肺衛(wèi)失宣，皮毛玄府郁滯不通，致使顏面、胸背部出現(xiàn)丘疹、丘膿皰疹等，或疼或癢，有實(shí)證、熱證的臨床特點(diǎn)。百癬夏塔熱根據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)古方制成，劑型多為片劑或膠囊，其主要成分包含地錦草、毛訶子肉、訶子、西青果、蘆薈、司卡摩尼亞脂等藥材組成［6］，林穎蘋等［18］人的研究認(rèn)為百癬夏塔熱具有其抗菌、消炎、清熱、消腫等功效，還能增強(qiáng)人體免疫力，這均有助于炎癥性皮損愈合，故能在尋常痤瘡治療方面取得一定效果。

本研究共納入了12項(xiàng)涉及百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法治療痤瘡的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以此來(lái)評(píng)估該藥治療痤瘡的療效及安全性。Meta分析結(jié)果證明聯(lián)合口服百癬夏塔熱可提高療效。此外，研究還發(fā)現(xiàn)百癬夏塔熱有可能會(huì)引起服藥者的胃腸道反應(yīng)，但絕大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為輕微的上腹不適、輕度腹痛腹瀉、惡心等，在納入的研究中無(wú)患者因胃腸道不良反應(yīng)而停藥。且?guī)缀跛谢颊呖芍饾u耐受百癬夏塔熱的胃腸道反應(yīng)，或通過(guò)餐后服藥等方法減輕或消除不適感。除此之外，百癬夏塔熱聯(lián)合治療相比傳統(tǒng)治療方法并未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性相對(duì)良好。本研究證明百癬夏塔熱聯(lián)合其他方法如四環(huán)素類、阿達(dá)帕林凝膠、紅藍(lán)光等治療痤瘡安全有效，皮膚科醫(yī)生可在臨床診療中應(yīng)用百癬夏塔熱片或百癬夏塔熱膠囊輔助治療痤瘡，以提高療效并減少其他可引起不良反應(yīng)藥物的使用。因本研究納入的文獻(xiàn)多為質(zhì)量相對(duì)偏低的中文小樣本研究，因此還需要更多大樣本的高質(zhì)量研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估百癬夏塔熱對(duì)痤瘡的治療效果和安全性。