劉克帥，高 敏，張曉艷

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科，北京 100029）

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚疾病，以紅斑、鱗屑伴有不同程度瘙癢為特征。全球發(fā)病率為2～3%，影響全世界超過(guò)1.25億人口。銀屑病常合并其他系統(tǒng)疾病如心血管疾病、代謝綜合征、關(guān)節(jié)損害、心理疾病等，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的心理和生理負(fù)擔(dān)［1］。非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為一種遺傳易感性的肝臟代謝紊亂性疾病，是目前世界上最常見(jiàn)的肝病，在一般成年人中患病率約25%，為發(fā)達(dá)國(guó)家肝功能衰竭最常見(jiàn)的原因［2］，它包含了從單純的脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）等一系列疾病譜，最終可走向肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞肝癌等不良結(jié)局［3］。NAFLD與銀屑病一樣也是一種影響器官外系統(tǒng)的炎癥性疾病，特別是心血管系統(tǒng)已成為NAFLD患者死亡的主要原因［4，5］。臨床研究已證實(shí)銀屑病人群患NAFLD幾率較正常人群明顯升高，高達(dá)43～65%不等［3，6，7］，且NAFLD與更嚴(yán)重的銀屑病相關(guān)。

1 銀屑病和NAFLD的發(fā)病機(jī)制

1.1 銀屑病 銀屑病除了遺傳易感性外，先天及適應(yīng)性免疫參與了發(fā)?。?］。在遺傳易感性基礎(chǔ)上，創(chuàng)傷、輻射、感染等損傷因素會(huì)啟動(dòng)免疫炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［9］。角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生抗菌肽（AMPs）、防御素、趨化因子吸引中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞至皮膚中啟動(dòng)先天免疫反應(yīng)。此外，角質(zhì)形成細(xì)胞釋放自身核苷酸，與AMPs等形成復(fù)合物，通過(guò)TOLL樣受體激活樹(shù)突狀細(xì)胞成熟（cDC）并促進(jìn)其向炎性DC（iDC）分化。成熟的cDC和iDC分泌TNF-α、IL-12和IL-23誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫細(xì)胞Th1和Th17的激活，產(chǎn)生IL-17、TNF-α等促炎細(xì)胞因子，IL-17等可通過(guò)刺激角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)一步釋放趨化因子如CCL20、CXCL1、CXCL2、CXCL9、CXCL10和CXCL11等，增加中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞等向表皮的持續(xù)遷移，IL-17、TNF-α等炎癥因子還可直接作用于角質(zhì)形成細(xì)胞促進(jìn)其持續(xù)的病理性增殖（圖1）。這一系列病理生理過(guò)程產(chǎn)生了包括真皮血管周?chē)?、Munro微膿瘍和過(guò)度角化等現(xiàn)象的形成，使銀屑病皮損得以持續(xù)產(chǎn)生［9，10］。

圖1： 外傷、輻射等損傷因素導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）受損，受損的KC釋放抗菌肽（LL-37）和自身核苷酸。 LL-37-自核苷酸復(fù)合物刺激Toll樣受體（TLR7和TLR9）激活樹(shù)突狀細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-γ、IL-12和IL-23繼而誘導(dǎo)Th1、Th22和Th17的成熟和分化，隨后產(chǎn)生IL-17，IL-22，TNF-α等作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，產(chǎn)生IL-8等趨化因子而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的聚集。

1.2 NAFLD NAFLD患病率高的原因在于它與飲食導(dǎo)致的肥胖密切相關(guān)。肥胖是一種與高熱量飲食和低體力活動(dòng)相關(guān)的全球流行疾病，是導(dǎo)致胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）和血脂異常等代謝紊亂的最主要原因。實(shí)際上NAFLD患者通常有一種不健康的飲食模式，一方面大量攝入果糖和含有飽和游離脂肪酸、膽固醇的脂肪，另一方面攝入較少的抗氧化維生素和含多不飽和脂肪酸的脂肪。胰島素抵抗（IR）是NAFLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?！岸未驌艏僬f(shuō)”首次解釋了NAFLD的發(fā)生機(jī)制，“第一次打擊”是由于高脂、高糖的攝入和IR導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積，循環(huán)及肝臟中游離脂肪酸（Free fatty acids，F(xiàn)FAs）升高，這使得肝細(xì)胞對(duì)損傷因素易感性增加，這些損傷因素統(tǒng)稱(chēng)為“二次打擊”，包括氧化應(yīng)激（OS）、疾病易感性基因多態(tài)性增加、庫(kù)普費(fèi)細(xì)胞（Kupfer Cell）釋放促炎癥細(xì)胞因子、脂肪細(xì)胞釋放脂肪因子、肝細(xì)胞凋亡失調(diào)以及肝星狀細(xì)胞（HSC）激活等［11］。后有學(xué)者提出出現(xiàn)了一種新的理論認(rèn)為單純的脂肪肝與 NASH是IR引起的兩種獨(dú)立狀態(tài)。但這均認(rèn)為IR在NAFLD發(fā)病中起著關(guān)鍵的作用［5］。

圖2： 飲食、肥胖等因素促進(jìn)IR的產(chǎn)生，IR導(dǎo)致肝臟脂肪沉積和炎癥增加，肝細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激等損傷因素易感性進(jìn)而增加，不及時(shí)干預(yù)一部分人則逐步走向肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞肝癌的不良結(jié)局。

2 銀屑病合并NAFLD的流行病學(xué)證據(jù)

銀屑病與NAFLD都是與全身炎癥密切相關(guān)的系統(tǒng)性疾病，通過(guò)代謝和免疫機(jī)制影響器官外系統(tǒng)［4］，這可能導(dǎo)致了銀屑病與NAFLD之間的串?dāng)_。諸多臨床證據(jù)表明銀屑病人群的NAFLD發(fā)病率顯著升高，部分患者還可進(jìn)展為更為嚴(yán)重NASH，甚至肝纖維化、肝硬化等［3，6，7，12，13］，而伴隨了NAFLD的銀屑病患者也往往會(huì)有更嚴(yán)重的銀屑病，且有可能因?yàn)楦叩难装Y負(fù)擔(dān)造成患者對(duì)治療藥物的抵抗［3，6，7］。為探索銀屑病和NAFLD之間的關(guān)系，我們從pubmed上匯總了從2009年至2020年之間關(guān)于兩者聯(lián)系的臨床研究并進(jìn)行分析。

2.1 銀屑病患者患NAFLD幾率升高 Gisondi等［14］在2009年進(jìn)行了一項(xiàng)納入130例銀屑病和260例健康對(duì)照的觀(guān)察性研究，率先提出銀屑病患者比正常人更容易罹患NAFLD（47% Vs 28%）。同年，Miele等［15］通過(guò)一項(xiàng)納入142例銀屑病患者和125例單純NAFLD的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)59.2%的銀屑病患者合并了NAFLD，其中有5名銀屑病患者接受了肝臟活檢，3例為更為嚴(yán)重的NASH。Roberts KK［16］后在2015年進(jìn)行了相似的研究，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的NAFLD患病率為47%，對(duì)其中的52例銀屑病患者進(jìn)行肝臟組織活檢后發(fā)現(xiàn)22%患有NASH。vander Voort等［17］在2014年開(kāi)展一項(xiàng)納入2292名參與者的前瞻性隊(duì)列研究，其中118例為銀屑病患者，他們中的46.2%患有NAFLD，而非銀屑病患者的NAFLD患病率為33.3%，提出銀屑病是NAFLD的重要預(yù)測(cè)因素。同年，Abedini R等［7］開(kāi)展一項(xiàng)納入123例銀屑病和123例健康對(duì)照的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者NAFLD患病率高于對(duì)照組（65.6% vs 35%）。有學(xué)者提出NAFLD是引起銀屑病患者肝細(xì)胞損傷的重要原因，如Tula等［12］于2017年開(kāi)展了一項(xiàng)納入393名銀屑病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)引起病理性肝酶升高的原因?yàn)樗幬铮?7%）和NAFLD（22%）。近兩年，探討兩者之間聯(lián)系的臨床研究仍在不斷進(jìn)行，如Awosika（2018）等［18］的研究顯示銀屑病患者NAFLD發(fā)病率為21.2%，高于對(duì)照組的7.8%。Magdaleno（2019）等［3］研究顯示52%銀屑病患者存在肝臟脂肪變性。Ortolan（2019）等［19］的研究顯示NAFLD在銀屑病人群中發(fā)生率很高（65% Vs 35%）。

2.2 合并NAFLD的銀屑病患者病情更重 臨床研究發(fā)現(xiàn)NAFLD可以加重銀屑病病情。Gisondi等［14］指出銀屑病合并NAFLD患者（PSO-NAFLD）要比單純銀屑病患者有更高的PASI值，循環(huán)炎癥因子如CRP、IL-6等水平明顯升高，而脂聯(lián)素等抗炎細(xì)胞因子則顯著降低。Madanagobalane等［20］的研究也發(fā)現(xiàn)PSO-NAFLD患者往往具有更長(zhǎng)的銀屑病病程和更重的病情。Roberts［16］等人的研究也同樣支持了合并NAFLD可加重銀屑病病情的觀(guān)點(diǎn)。但有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)PSO-NAFLD患者更容易患代謝綜合征或其組分如肥胖、高血脂、糖尿病或空腹血糖升高、高血壓等［3，6，7，14，15，18，20-22］，所以到底是代謝綜合征加重了銀屑病還是NAFLD單獨(dú)作用還是兩者共同作用的結(jié)果？這還需要研究去證實(shí)和探索。

2.3 銀屑病患者患有更嚴(yán)重的肝臟問(wèn)題 因兩種疾病炎癥之間的疊加，患有銀屑病并發(fā)NAFLD患者的肝臟存在比單純NAFLD患者更嚴(yán)重的問(wèn)題。Miele等人發(fā)現(xiàn)PSO-NAFLD患者與單純NAFLD患者相比有更高的NAFLD纖維化評(píng)分和AST/ALT＞1的情況［15］。此外，vander等人通過(guò)一項(xiàng)納入2466人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的晚期肝臟纖維化風(fēng)險(xiǎn)較正常人高出2.5倍，同時(shí)PSO-NAFLD患者較正常人發(fā)生晚期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)高出4倍，并認(rèn)為銀屑病可以作為肝臟纖維化嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因子［13］。Magdaleno等人發(fā)現(xiàn)14%的銀屑病患者存在中等嚴(yán)重程度的肝臟纖維化（≥7.6KPa）［3］。Gisondi等人的研究同樣支持這樣的觀(guān)點(diǎn)，其研究中銀屑病患者的NAFLD纖維化評(píng)分高于對(duì)照（-1.57±1.4 vs -3.10±1.5），多變量分析顯示銀屑病獨(dú)立于年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓和糖尿病，是肝纖維化進(jìn)展的顯著預(yù)測(cè)因素［22］。以上研究均支持PSO-NAFLD患者要比單純的NAFLD患者有著更嚴(yán)重的肝臟纖維化風(fēng)險(xiǎn)。

3 銀屑病與NAFLD之間共同生物學(xué)特征

NAFLD與銀屑病之間的潛在聯(lián)系十分復(fù)雜，目前來(lái)說(shuō)還不是十分明朗。已知的是兩種疾病常出現(xiàn)代謝異常的重疊，如胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥等代謝紊亂問(wèn)題常出現(xiàn)在這兩類(lèi)人群之中。

3.1 肥胖 在銀屑病人群中代謝綜合征發(fā)病率達(dá)31.4%［23］，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病合并代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）的幾率與銀屑病嚴(yán)重程度呈正比。肥胖為MS的首要因素，研究發(fā)現(xiàn)重度銀屑病患者比輕度銀屑病患者往往更容易肥胖，肥胖是銀屑病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［24］。Budu等人采用孟德?tīng)栯S機(jī)化研究了銀屑病發(fā)病與體重指數(shù)（Body mass index，BMI）的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BMI每增加1 kg/m2，患銀屑病的幾率增加4%［25］。Han的研究也發(fā)現(xiàn)BMI和腰圍的增加與銀屑病發(fā)病幾率的增加密切相關(guān)［26］。同時(shí)肥胖對(duì)NAFLD的影響巨大，實(shí)際上肥胖者NAFLD患病率從57%到98%不等［5］。在過(guò)去20年里，NAFLD的發(fā)病率幾乎隨著肥胖率的升高呈線(xiàn)性上升趨勢(shì)。如在日本人群研究中，NAFLD在BMI ＜23、23～25、25～28和≥28 kg/m2的人群中患病率分別為10.5%、37.9%、58.4%和84.2%［27］。另外，我國(guó)的一項(xiàng)為期6年的前瞻性研究顯示從2007年至2013年期間，男性肥胖、超重和NAFLD患病率分別從15.8%上升至19.4%、35.9%至41.8%和23.5%至44.3%，女性分別為13.2%上升至18.8%、31.1%至37.5%和17.6%至43.1%［28］。此外，意大利人群中肥胖者NAFLD的患病率為75.8%，正常體重者僅為16.4%，肥胖者患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)較體重正常人相對(duì)危險(xiǎn)性高出4.6倍。而當(dāng)我們反向觀(guān)察時(shí)則發(fā)現(xiàn)NAFLD和它的炎癥形式NASH患者的肥胖患病率分別為51.3%和81.3%。這意味著肥胖可以影響NAFLD，NAFLD也可能通過(guò)肝臟IR、脂毒性等機(jī)制促進(jìn)肥胖［29］。肥胖是銀屑病和NAFLD合并出現(xiàn)最常見(jiàn)也是最重要的生物學(xué)特征。

3.2 胰島素抵抗 銀屑病還與血糖代謝異常相關(guān)，如Gonzalez等人通過(guò)HOMA-IR模型研究了銀屑病患者的IR情況，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者相對(duì)于健康者的IR要嚴(yán)重的多（4.62±3.57 Vs 2.67±2.11，P＜0.004）［30］。至于II型糖尿病也是如此，美國(guó)一項(xiàng)納入47萬(wàn)例銀屑病患者的大樣本回顧性真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的II型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)為17.45%［31］。另一項(xiàng)納入38個(gè)涉及銀屑病和糖尿病研究的薈萃分析顯示銀屑病和糖尿病之間存在相關(guān)性，OR值為1.69（95%可信區(qū)間：1.51-1.89；P＜0.001）［32］。IR是血糖代謝異常乃至II型糖尿病的關(guān)鍵機(jī)制，在銀屑病炎癥狀態(tài)及肥胖狀態(tài)下，過(guò)度激活的炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子如TNF-α、IL-6、IL-17等，以及過(guò)度增生的內(nèi)臟脂肪特別是白色脂肪釋放促炎性脂肪因子如瘦素、趨化素、抵抗素等，而抗炎脂肪因子如內(nèi)脂素等分泌則明顯減少，這些炎癥因子和脂肪因子的變化一方面可以誘發(fā)或加重銀屑病，另一方面也可降低胰島素敏感性［26，33］。胰島素的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號(hào)通路中的雷帕霉素復(fù)合體1（MTORC1）是銀屑病、肥胖、IR相互作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)，在肥胖狀態(tài)下MTORC1活化，一方面可介導(dǎo)IR的產(chǎn)生，另一方面可引起銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞增殖活躍［34，35］。

IR同樣容易出現(xiàn)在NAFLD患者人群中，與不患有NAFLD的患者相比，患有NAFLD的患者往往有著嚴(yán)重的IR，特別是在脂肪組織水平上。目前已明確肝臟脂肪變性與胰島素作用受損以及II型糖尿病密切相關(guān)，約3/4的糖尿病患者患NAFLD，糖尿病患者NAFLD風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的5倍［36，37］。IR是NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，Ortolan的研究已證實(shí)IR與NAFLD獨(dú)立相關(guān)［19］，IR常預(yù)示著NAFLD的發(fā)生。NAFLD特別是其炎癥形式NASH可釋放大量促炎癥、促凝血、促氧化和促纖維化介質(zhì)（如C-反應(yīng)蛋白、IL-6、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制物-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）等，這些因子既可加重胰島素抵抗，還可能在銀屑病病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用［4］。因此，NAFLD又是代謝紊亂的早期預(yù)測(cè)因子。

3.3 血脂異常 銀屑病患者出現(xiàn)血脂代謝異常的幾率較正常人群明顯升高，這已在臨床研究中得到重視。大多數(shù)的研究顯示銀屑病與血脂代謝異常之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但也有少數(shù)研究表達(dá)了相反的觀(guān)點(diǎn)。有研究表明，銀屑病患者血脂升高幾率較對(duì)照組明顯升高（44.1%＞26.3%），銀屑病患者血清甘油三酯水平顯著上升，高密度脂蛋白以及載脂蛋白A1水平顯著降低［38］。銀屑病和肥胖的系統(tǒng)性炎癥可能解釋了血脂紊亂發(fā)生的原因，細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF-a等在血清脂質(zhì)失調(diào)中發(fā)揮著重要作用，因其可能通過(guò)參與抑制脂蛋白脂酶的活性而降低甘油三酯清除率，升高甘油三酯水平［39，40］，還可能通過(guò)增加脂肪分解和刺激脂肪酸合成而升高血脂［41］。同樣，血脂異常在NAFLD患者中更容易出現(xiàn)，其血脂異常的特點(diǎn)通常為是TG和LDL-C水平的升高而HDL-C水平的降低，這可能是NAFLD患者患腦血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD）風(fēng)險(xiǎn)增加的部分原因［42］。此外，NAFLD還與sd-LDL顆粒增加獨(dú)立相關(guān)，sd-LDL代表了一種新的CVD風(fēng)險(xiǎn)因素，NASH患者的sd-LDL水平可能比NAFLD患者更高。因此可能導(dǎo)致NASH患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)高于NAFLD患者［43］。有研究提示NAFLD患者的脂蛋白譜發(fā)生改變?nèi)鏏poA1、ApoB、sd-LDL等，這主要由肝臟脂肪含量增加和IR所驅(qū)動(dòng)的，而與肥胖無(wú)關(guān)［44］。

4 炎癥通路在銀屑病和NAFLD中的作用

TNF-α、IL-17A等是銀屑病發(fā)病中最重要的炎癥因子，它們通過(guò)促進(jìn)趨化因子的產(chǎn)生以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞向表皮遷移，可直接影響角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和活化，與銀屑病皮損形成密切相關(guān)。在過(guò)去幾年里，針對(duì)這些炎癥因子已實(shí)現(xiàn)從基礎(chǔ)研究到開(kāi)發(fā)治療銀屑病高效、快速藥物的轉(zhuǎn)化。炎癥通路也參與了NAFLD的發(fā)病過(guò)程，因肝臟脂肪沉積和炎癥的產(chǎn)生受IR的影響，外周IR主要由擴(kuò)張的內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生脂肪因子促進(jìn)TNF-α、IL-6和IL-17等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生所介導(dǎo)，而肝內(nèi)IR是因?yàn)橹窘M織釋放過(guò)多FFAs誘導(dǎo)肝臟二酰甘油積累和炎癥通路激活進(jìn)而抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)所致［45］（如圖3）。有研究發(fā)現(xiàn)在IL-17A和FFAs共同存在的條件下會(huì)顯著降低胰島素誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞（一種肝癌細(xì)胞）中胰島素受體底物1（IRS-1）和蛋白激酶B（AKT）磷酸化從而鈍化胰島素信號(hào)通路［46］。在IR和肝內(nèi)FFAs持續(xù)大量存在下肝臟內(nèi)脂肪持續(xù)堆積，超過(guò)肝細(xì)胞承受能力出現(xiàn)肝細(xì)胞的炎癥破壞產(chǎn)生NASH，IL-17A等炎癥因子參與了這一過(guò)程。

圖3： 脂肪組織功能紊亂產(chǎn)生過(guò)多的FFA進(jìn)入血液循環(huán)，促使肝內(nèi)脂肪沉積。同時(shí)脂肪組織還會(huì)釋放過(guò)多的瘦素、IL-6、IL-17、TNF等促炎癥因子，與FFA一起可促進(jìn)全身胰島素抵抗的形成，進(jìn)而再次加劇肝臟脂肪沉積，同時(shí)也會(huì)加重銀屑病皮損。銀屑病局部所產(chǎn)生的TNF-α、IL-17等炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)，一方面會(huì)加重全身IR，另一方面會(huì)協(xié)同脂肪組織釋放的促炎細(xì)胞因子和脂肪因子共同參與肝臟內(nèi)IR的形成，最終產(chǎn)生或加重NAFLD。VAT：內(nèi)臟脂肪；IR：胰島素抵抗；FFA：游離脂肪酸；leptin：瘦素；adiponectin：脂聯(lián)素。

臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)在肥胖、脂肪肝、高脂飲食狀態(tài)下，機(jī)體炎癥因子及炎癥細(xì)胞水平會(huì)明顯上升，如Rolla［47］等人以MCD（蛋氨酸膽堿缺乏）飲食喂養(yǎng)C57BL/6小鼠重現(xiàn)了人類(lèi)NASH，其肝臟中的Th17細(xì)胞較正常小鼠高出4.7倍，IL-6、TNF-α、TGF-β以及IL-17水平都出現(xiàn)了明顯的增加。同樣，Tang等人［46］使用高脂飲食喂養(yǎng) C57BL/6小鼠8周誘導(dǎo)NAFLD模型發(fā)現(xiàn)，高脂飲食組小鼠與正常飲食組小鼠相比，其肝臟中Th17細(xì)胞數(shù)量及IL-17水平明顯更高。人類(lèi)臨床研究也同樣發(fā)現(xiàn)了NAFLD患者肝臟內(nèi)的Th17 細(xì)胞亞群存在明顯升高的現(xiàn)象［48］。IL-17A受體表達(dá)于多種肝臟細(xì)胞上包括肝細(xì)胞、星狀細(xì)胞、Kupffer、內(nèi)皮細(xì)胞等［49］。IL-17A與肝臟細(xì)胞上的受體結(jié)合后，通過(guò)NF-κB和絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，刺激IL-8等趨化因子的分泌，誘導(dǎo)Kupffer、肝星狀細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，加劇肝組織炎癥、促進(jìn)纖維化［2，50］。同時(shí)IL-17A還通過(guò)刺激IL-6產(chǎn)生進(jìn)一步增強(qiáng)Th17分化成熟，分泌更多的IL-17A，促進(jìn)NAFLD疾病持續(xù)進(jìn)展［51］。使用藥物中和IL-17A或基因敲除IL-17A基因后實(shí)驗(yàn)對(duì)象的肝臟便沒(méi)有或很少受到炎癥的影響［47，52］。

炎癥通路在銀屑病和NAFLD兩者之間起著橋梁的作用。肝臟和皮膚炎癥之間互相影響。IL-17A、TNF-α與其他炎癥因子共同促進(jìn)銀屑病患者肝臟細(xì)胞中IL-17A基因及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因RORc的表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)分泌IL-17A的Th17細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞等肝臟炎癥細(xì)胞增多。肝臟中Kupffer細(xì)胞浸潤(rùn)活化分泌TGF-β、IL-6、TNF-a、IL-23等細(xì)胞因子，與脂肪組織分泌的促炎脂肪因子、游離脂肪酸等共同促進(jìn)Th17等炎癥細(xì)胞的分化成熟，參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［53］。處于NASH階段的肝臟也會(huì)釋放大量促炎、促凝血、促氧化和促纖維化介質(zhì)如CRP、IL-6、IL-17、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制物、TGF-β等，這些促炎細(xì)胞因子通過(guò)循環(huán)到達(dá)皮膚促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、增加炎癥以及上調(diào)各種趨化因子而加重銀屑病［4］。Vasseur等人證實(shí)了這一觀(guān)點(diǎn)，他們通過(guò)喂養(yǎng)小鼠高脂飲食、背部涂抹咪喹莫特的方法重現(xiàn)了NASH合并銀屑病的模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NASH小鼠的皮膚紅斑、鱗屑、表皮增殖現(xiàn)象較正常飲食小鼠更為嚴(yán)重，皮損中IL-17A和IL-22的表達(dá)水平比正常飲食小鼠高出近7倍。肝臟中TNF-α和IL-6轉(zhuǎn)錄表達(dá)增強(qiáng)，肝星狀細(xì)胞活化標(biāo)志物α-SMA和TGF-β等均存在過(guò)度表達(dá)現(xiàn)象［54］。

5 結(jié)論

目前關(guān)于銀屑病和NAFLD之間的聯(lián)系還沒(méi)有受到臨床醫(yī)生的普遍重視，我們的綜述重點(diǎn)討論了銀屑病和NAFLD之間的相關(guān)流行病學(xué)證據(jù)、共有的生物學(xué)特征以及炎癥通路在銀屑病伴發(fā)NAFLD中的作用。雖然目前研究有限，臨床研究少之又少，但銀屑病和NAFLD之間的緊密聯(lián)系可見(jiàn)一斑，兩者之間互相影響的程度可能會(huì)超出我們的想象，當(dāng)然這需要更多的研究去證實(shí)。若在臨床防治中，在治療銀屑病清除其皮損的同時(shí)，還能改善肝臟脂肪沉積與肝臟炎癥，防止其向肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞肝癌等不良結(jié)局轉(zhuǎn)變，這對(duì)延長(zhǎng)銀屑病患者壽命，改善患者生命質(zhì)量都具有重要臨床意義，同時(shí)也為探索治療NAFLD藥物新靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。