王 璟，趙 娜，夏 杰，張晨斐，徐 波

（1. 華東師范大學 “青少年健康評價與運動干預”教育部重點實驗室，上海 200241；2. 華東師范大學 體育與健康學院，上海 200241）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）是一種以記憶力喪失、行為改變以及無法進行日常生活為臨床特征的神經退行性疾病，其核心病理主要表現(xiàn)為β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）在細胞外聚集形成的淀粉樣斑塊、細胞內Tau蛋白過度磷酸化形成的神經纖維纏結（Neurofibrillary Tangles，NFTs）、神經元的丟失和突觸損傷[1]?！?019年世界阿爾茨海默病報告》顯示，目前全球有超過5 000萬人患有AD[2]。我國AD患者已超過1 000萬人，成為全球AD患者最多的國家[3]。然而遺憾的是，AD誘因眾多且發(fā)病機制尚未明確，目前沒有針對AD的特效藥物和手段。近年來，隨著對星形膠質細胞認識的深入，星形膠質細胞成為抗AD的重要靶點。Cell[4]和Nature[5]相繼刊文指出，星形膠質細胞是AD細胞階段的核心參與者，而清除衰老星形膠質細胞有助于改善AD患者的Tau病理和認知障礙。同時，越來越多的研究[6?7]表明，星形膠質細胞在AD患者腦部炎癥反應、Aβ代謝以及糖代謝等眾多方面具有重要作用?，F(xiàn)階段，尋找AD的非藥物干預治療方式成為必不可少的選擇。幾項大規(guī)模的臨床和流行病學研究證實，運動作為一種AD的介入研究手段[2]，可以降低罹患AD的風險，延緩AD患者認知功能下降[8]。運動可有效改善AD患者星形膠質細胞的異常激活，抑制星形膠質細胞介導的神經炎癥反應，逆轉星形膠質細胞退化[9]。因此，梳理運動調節(jié)AD患者星形膠質細胞功能、延緩AD病理進展的深層機制，將為闡釋運動抗AD效應提供理論支持，為開發(fā)AD的治療方法提供更全面的思路。

星形膠質細胞起源于外胚層，作為大腦中數(shù)量最多、形態(tài)最多樣和功能最豐富的細胞類型，具有多種形態(tài)學特征并表達眾多類型的受體、通道和膜轉運蛋白，具有顯著的適應性和可塑性[10]。星形膠質細胞作為神經元微環(huán)境的主要構成與神經網絡緊密結合，從分子到器官，在各個層次上控制著中樞神經系統(tǒng)（Central Nervous System，CNS），是維持CNS穩(wěn)態(tài)最重要的貢獻者之一。大量研究證實，運動可以有效降低腦部Aβ水平，改善能量代謝紊亂和炎癥反應，而星形膠質細胞又是腦部炎癥反應、Aβ代謝和能量代謝的主要參與者。同時，研究[9,11]發(fā)現(xiàn)運動可緩解AD患者腦中星形膠質細胞的異常激活，調節(jié)反應性星形膠質細胞的數(shù)量。因此，星形膠質細胞在運動預防和延緩AD發(fā)生中發(fā)揮了重要作用（圖1）。以下將從炎癥反應、Aβ代謝（生成和清除）以及葡萄糖代謝等方面詳細闡述運動通過調節(jié)星形膠質細胞功能改善AD的病理機制。

圖 1 運動通過調節(jié)星形膠質細胞預防或延緩AD的病理機制Figure 1 Mechanisms of exercise preventing or delaying the pathology of AD by modulating astrocytes

1 運動改善星形膠質細胞介導的AD神經炎癥反應

神經系統(tǒng)的炎癥反應是AD的核心病理之一。星形膠質細胞是大腦炎癥反應的關鍵調節(jié)器，GFAP+星形膠質細胞數(shù)量增多并伴隨細胞肥大和初級分枝減少等相應形態(tài)和表型上一系列的改變[9]，被認為是AD炎癥反應的標志之一。研究[11?12]發(fā)現(xiàn)，10周的自主跑輪運動和5個月的中等強度跑臺運動可有效抑制星形膠質細胞胞體肥大，降低APP/PS1小鼠GFAP+星形膠質細胞數(shù)量。然而，也有研究[9]顯示，6個月自主跑輪運動在有效降低3×TgAD小鼠海馬體中星形膠質細胞退化、抑制星形膠質細胞胞體肥大和主要分枝降低的同時，卻增加了GFAP+星形膠質細胞數(shù)量。這一差異可能是由轉基因小鼠模型的不同品系、不同病程進展和不同運動方案等造成的，提示運動對AD患者星形膠質細胞異常激活的改善可能是多因素參與的復雜過程。

在調控炎癥反應功能方面，2017年Liddelow等[13]在Nature發(fā)文，根據星形膠質細胞的促炎特性和抑炎特性，將具有細胞毒性的反應性星形膠質細胞稱為A1星形膠質細胞，將具有保護性的反應性星形膠質細胞稱為A2星形膠質細胞，并獲得領域內的認可。同時，尸檢發(fā)現(xiàn)AD患者大腦前額葉和海馬體中A1星形膠質細胞分別可高達60%和40%。Aβ可直接或通過激活M1小膠質細胞間接誘導A1星形膠質細胞轉化。A1星形膠質細胞分泌TNF-α、C3和IL-1β等大量炎癥因子[13]，加劇神經炎癥反應和級聯(lián)免疫反應。因此，在AD神經炎癥反應過程中，星形膠質細胞的激活具有重要地位，且星形膠質細胞和小膠質細胞之間具有復雜的相互作用?？茖W合理的運動對星形膠質細胞介導的神經炎癥有著顯著的抑制作用。運動可同時作用于神經元和星形膠質細胞，多途徑抑制Aβ生成、促進Aβ清除，顯著降低AD大腦內的Aβ水平[14]，緩解Aβ誘導的星形膠質細胞和小膠質細胞的促炎激活。

在星形膠質細胞方面，自主跑輪運動和低強度的轉棒儀運動可有效抑制A1星形膠質細胞標記物Serping1和Srgn的mRNA轉錄，降低C3蛋白水平，提高A2星形膠質細胞標記物S100A10的mRNA轉錄和腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的蛋白表達[9,15]，抑制AD炎癥反應。其機制可能與運動過程中運動激素水平的變化有關。鳶尾素是一種在運動后產生并釋放進循環(huán)系統(tǒng)的肌肉因子，可有效降低可溶性Aβ環(huán)境下體外星形膠質細胞IL-6和IL-1β的釋放，降低COX-2的表達水平[16]。研究[17]表明，5周有氧跑臺運動可有效提高APP/PS1小鼠鳶尾素的產生和釋放。星形膠質細胞瘦素受體（leptin receptors，LepRs）過表達可加劇小鼠海馬體內Tau蛋白的磷酸化，且瘦素可通過依賴瘦素受體a（leptin receptor a，LepRa）誘導星形膠質細胞產生TNF-α和IL-1β，而自主跑輪運動可有效調控血液中的瘦素水平，抑制星形膠質細胞中LepRa的表達，改善Tau病理[18]。綜上，鳶尾素、瘦素等運動激素作為星形膠質細胞的上游分子，可對運動改善AD神經炎癥反應進行調控。

此外，CNS犬尿喹啉酸（kynurenic acid，Kyna）是一種以犬尿氨酸（kynurenine，Kyn ）為代謝底物，經星形膠質細胞轉化為主要來源的α7煙堿型乙酰膽堿和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的內源性拮抗劑，是GPR35的激動劑和芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）的配體[19?20]。一方面，Kyna-GPR35相互作用可抑制LPS刺激下單核細胞和巨噬細胞誘導的炎癥反應，調控iNKT細胞炎性因子的釋放[20]。另一方面，過量的谷氨酸與失調的血腦屏障（Blood-brain Barrier，BBB）內皮細胞NMDA受體和代謝型谷氨酸受體結合，增加Ca2+內流和內質網存儲的Ca2+釋放，加劇細胞內Ca2+依賴性氧化應激和BBB的通透性，而Kyna可通過與相關受體的競爭性結合，保護BBB結構，進而緩解外周慢性炎癥反應誘導的中樞神經炎癥反應[19]。因此，星形膠質細胞源性Kyna對神經炎癥反應及BBB通透性損傷具有積極效益。研究[21]表明，運動可通過激活骨骼肌提高過氧化物酶體增殖物激活受體-γ輔激活因子1α1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α1，PGC-1α1）含量，增加骨骼肌犬尿氨酸轉氨酶（kynurenine aminotransferases, KAT）基因的表達，促進Kyn向Kyna的轉化，降低外周Kyn含量，進而抑制腦內Kyn的累積，逆轉Kyn與Kyna之間的代謝失衡，從而改善腦部神經炎癥反應和BBB通透性，阻斷外周炎癥反應誘導、加劇的中樞神經炎癥反應和BBB結構損傷以及通透性升高之間的惡性循環(huán)。這表明組織或器官之間系統(tǒng)的Cross-talk是星形膠質細胞介導運動抗AD炎癥反應效益的方式之一。

星形膠質細胞作為CNS先天免疫細胞，JAK2/STAT3信號通路是CNS損傷后星形膠質細胞形成膠質邊界以及形成瘢痕組織等功能屏障，對血管周圍、腦膜以及CNS病變組織中的神經和非神經組織包圍隔離，在物理層面限制病原體、巨噬細胞以及炎癥介質進入中樞實質的關鍵調節(jié)因子[22]。PI3K/AKT/RAC1信號通路可通過抑制RhoA/Rho-ROCK途徑改善反應性星形膠質細胞的細胞毒性[23]。研究[24]發(fā)現(xiàn)，與安靜組相比，9周的耐力訓練可顯著提高大鼠腦內JAK2、STAT3以及AKT的磷酸化水平，降低AD患者大腦病灶炎癥反應對周圍健康組織的侵襲和損害。

在小膠質細胞方面，運動通過調控TLRs信號通路，降低腦部小膠質細胞激活，從而減少M1小膠質細胞誘導的A1星形膠質細胞的數(shù)量及其介導的炎癥反應的發(fā)生[13,25]。12周跑臺運動可改善APP/PS1小鼠小膠質細胞的激活，降低神經炎癥中小膠質細胞IL-1β和TNF-α的表達水平[26]。因此，運動是緩解M1小膠質細胞對星形膠質細胞的促炎誘導，抑制炎癥進程中級聯(lián)反應發(fā)生的有效干預方式。

綜上所述，一方面，運動可通過調節(jié)運動激素水平抑制星形膠質細胞促炎因子的表達水平，促進BDNF的生成，增加A1星形膠質細胞向A2星形膠質細胞的轉化；通過PGC-1α改善腦內星形膠質細胞介導的Kyn與Kyna的代謝失衡，降低腦部炎癥，改善BBB；通過對JAK2/STAT3和PI3K/AKT/RAC1等信號通路的調節(jié)，改善星形膠質細胞先天免疫功能，降低自身細胞毒性，防止周圍健康神經組織的損傷。另一方面，運動可降低AD患者腦內Aβ水平，抑制小膠質細胞的促炎激活，從而改善星形膠質細胞與小膠質細胞在炎癥進程中的級聯(lián)反應（圖2）。

圖 2 運動通過調節(jié)星形膠質細胞改善AD大腦炎癥反應Figure 2 Exercise attenuates neuroinflammation by modulating astrocytes in AD

2 運動改善AD患者星形膠質細胞介導的Aβ代謝異常

BACE1作為參與Aβ產生的主要β-分泌酶（betasecretase，BACE），曾被認為只由轉基因AD小鼠和AD患者大腦中的神經元表達[27]。然而，近幾年的研究[28?29]發(fā)現(xiàn)，在AD患者和轉基因AD小鼠模型中，淀粉樣斑塊附近的反應性星形膠質細胞增多，BACE1水平上調并伴隨Aβ的產生，且隨著細胞應激反應程度的提高而增加。其機制是由AD神經炎癥過程中升高的IFNγ、TNFα、NF-κB以及STAT信號通路誘導了BACE1的過表達，上調了BACE1的活性造成的[30?32]，表明反應性星形膠質細胞產生的BACE1是AD患者大腦中Aβ累積的原因之一。運動除了改善神經炎癥反應、降低炎癥介質誘導的BACE1異常表達外，自主跑輪運動和BDNF同時干預可提高α分泌酶對淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的剪切，抑制BACE1介導的APP代謝的β途徑，促進非淀粉樣途徑[33]。有趣的是，自主跑輪運動也恰恰是促進星形膠質細胞源性BDNF生成的有效方式[9]。反應性星形膠質細胞中除了BACE1水平的升高外，還誘導了Aβ產生所必需的APP和γ分泌酶的過表達。Veeraraghavalu等[34]通過選擇性抑制PS1ΔE9新生小鼠前腦興奮性神經元Aβ的生成后發(fā)現(xiàn)，γ分泌酶主要活性亞單位PS1可通過增加星形膠質細胞的Aβ分泌提高大腦內Aβ的總體水平，而5個月的中等強度跑臺運動可顯著抑制APP/PS1小鼠星形膠質細胞過度激活，降低APP和PS1的表達水平[11]。

在Aβ清除方面，運動可促進星形膠質細胞對Aβ的外周轉運。星形膠質細胞作為BBB的組成部分控制著神經元與血管內皮之間的蛋白質交換[35]。星形膠質細胞可表達或分泌ApoE/J、α2巨球蛋白以及α1-抗糜蛋白酶等胞外蛋白伴侶與Aβ結合，降低其積聚為不溶性纖維的能力，進而促進Glymphatic系統(tǒng)和基底膜的血管將Aβ復合物轉運至頸部淋巴結、腦脊液以及毛細血管中，隨后進入外周循環(huán)[36?37]。AD患者的星形膠質細胞無法通過纖維狀Aβ-ApoE復合物刺激NPE和SCARB1的表達，從而降低星形膠質細胞對Aβ的吸收水平。通過對AD大腦血管周圍星形膠質細胞內Aβ水平的檢測，進一步支持AD患者腦內ApoE相關的Aβ胞內降解功能及外周轉運功能的損傷[38]。6個月的自主跑輪運動可有效逆轉皮層和海馬體CA1內星形膠質細胞ApoE的減少，改善腦血管系統(tǒng)病理[39]。運動在改善星形膠質細胞肥大的同時還增加了血管生成標志物VEGF的水平，提高了海馬體內晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）和LPR1的表達，改善了腦血管管型結構以及內皮功能，緩解了星形膠質細胞維持神經血管耦合的負擔[40?41]，促進Aβ通過BBB向外周的轉運。

Glymphatic系統(tǒng)是一種流體清除系統(tǒng)。在水通道蛋白4 （aquaporin-4，AQP4）的作用下腦脊液沿著動脈血管周圍間隙進入大腦間質，隨后將神經氈中的代謝產物導向靜脈血管和神經元周圍基質間隙，最終進入腦膜和頸淋巴引流管。AQP4是一種調節(jié)水通透性的膜結合通道蛋白，表達于CNS星形膠質細胞的端部[42]。AD動物模型顯示，Glymphatic功能障礙與AQP4表達和極性分布紊亂有關。在AQP4敲除小鼠中，可溶性Aβ40清除率下降55%，皮質和海馬體中Aβ沉積增加，腦蛋白提取液Aβ40和Aβ42的含量升高[43]。研究[44]表明，6周的自主跑輪運動可有效減少老年小鼠反應性星形膠質細胞數(shù)量，改善星形膠質細胞AQP4的表達和極化，促進星形膠質細胞介導的Aβ Glymphatic途徑清除。此外，星形膠質細胞分泌胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）、腦啡肽酶（neprilysin，NEP）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等Aβ降解蛋白酶完成對Aβ的胞內降解。在APP/PS1小鼠中，淀粉樣斑塊周圍的星形膠質細胞MMP2/9的水平是遠端星形膠質細胞的20倍[45?46]。研究[47?48]結果顯示，無論是低強度運動、中等強度運動還是高強度運動，均能顯著提高AD小鼠腦內IDE、NEP和MMP-9的表達水平，降低Aβ含量，且與運動強度具有依賴性。

綜上所述，運動可通過降低星形膠質細胞內BACE1、PS1和APP的表達，抑制Aβ生成；增加Aβ降解酶的水平，促進星形膠質細胞對Aβ的胞內降解；并通過改善AQP4的表達和極性分布，促進星形膠質細胞介導的Aβ Glymphatic途徑清除。同時，運動可增加ApoE、LPR1和VEGF以及RAGE的表達，改善BBB功能，減少星形膠質細胞對維持神經血管耦合的負擔，提高Aβ的外周轉運（圖3）。

圖 3 運動改善AD患者星形膠質細胞的Aβ代謝Figure 3 Exercise decreases the deposition of Aβ by modulating astrocytes in AD

3 運動改善AD患者星形膠質細胞葡萄糖代謝

星形膠質細胞作為神經元最主要的支持、營養(yǎng)細胞，對CNS的葡萄糖代謝至關重要。星形膠質細胞通過糖酵解、糖原分解活動和乳酸生成等一系列生理功能在大腦的代謝過程和能量供應中起著至關重要的作用，以支持大腦的能量需求。星形膠質細胞作為BBB構成，對葡萄糖的攝取至關重要。星形膠質細胞終足的葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）負責星形細胞的葡萄糖攝取，GLUT1通過IGF-1和胰島素協(xié)同作用轉運至質膜，而LPR1與IGF-1R相互作用調節(jié)GLUT1向質膜的轉運[49]，IGF-1/IGFR信號的缺失導致修飾后的葡萄糖，即2-脫氧-d -葡萄糖（2-deoxy-glucose，2DG）無法被內化[50]。TgAD小鼠星形膠質細胞培養(yǎng)中部分GLUTs失活，從而降低了BBB對葡萄糖的通透性[7]。Castellano等[51]發(fā)現(xiàn)，有氧訓練不但可維持輕度AD患者腦中葡萄糖的攝取，還能增加酮的吸收，改善認知能力。4周的強迫游泳在有效改善APP/PS1小鼠腦內Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化的同時，還顯著提高了GLUT1/3的蛋白水平[52]。即便是48 h自主跑輪和單次跑臺的急性運動，也可顯著改善小鼠和大鼠星形膠質細胞GLUT1的表達，提高星形膠質細胞對葡萄糖的攝取能力[53?54]，其機制與運動可有效增加海馬體IGF-1水平有關[55?56]。

星形膠質細胞有氧糖酵解產物乳酸的釋放是促進海馬體學習、記憶功能并同時滿足神經元能量需求的關鍵。同時，星形膠質細胞將葡萄糖糖酵解為乳酸的過程中會產生L-絲氨酸。L-絲氨酸進入神經元通過絲氨酸消旋酶轉化為D-絲氨酸，D-絲氨酸是NMDA受體的協(xié)同激動劑，對突觸可塑性至關重要。2020年Cell Metabolism刊文[57]指出，AD學習記憶受損是星形膠質細胞L-絲氨酸代謝受損介導的突觸可塑性降低造成的。Aβ可引起星形膠質細胞糖酵解能力的降低[58]，AD患者大腦額/顳葉皮層中關鍵糖酵解酶丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶活性顯著升高，海馬體葡萄糖6-磷酸脫氫酶活性則顯著降低[59]。同時，星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭假說（Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle Hypothesis，ANLSH）認為，（劇烈）運動時神經元的新陳代謝依賴于星形膠質細胞通過單羧酸轉運蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）、MCT2和MCT4轉運星形膠質細胞有氧糖酵解生成的乳酸來完成[60]，而Aβ可減少小鼠星形膠質細胞MCT1的表達以及乳酸的釋放[61]。研究[54,62]發(fā)現(xiàn)，無論是單次急性跑臺運動還是長期自主跑輪運動，均能顯著促進海馬體MCT1/2/4水平的升高和丙酮酸脫氫酶的含量，促進星形膠質細胞的糖酵解和乳酸轉運。

星形膠質細胞是參與神經元糖代謝的重要角色，同時是緩沖谷氨酸、避免神經元遭受谷氨酸神經毒性的主要細胞。作為與ANLS耦聯(lián)的生理活動，腦部神經細胞回收或重新合成的谷氨酸被幾乎只存在于星形膠質細胞中的谷氨酰胺合酶（glutamine synthetase，GS）轉化為谷氨酰胺[63]，并由星形膠質細胞胞質轉運至胞外并通過中性氨基酸轉運體被神經元吸收[64]。神經元谷氨酰胺被谷氨酰胺酶轉化回谷氨酸并重新包裝成囊泡用于突觸釋放，或作為TCA循環(huán)底物[65]。Aβ可氧化GS導致AD患者海馬體GS活性降低，進而抑制星形膠質細胞谷氨酸的攝取和谷氨酰胺的釋放，造成細胞間隙中谷氨酸異常累積產生神經興奮性毒性，損傷神經元和突觸[66]。GLT-1和GLAST作為谷氨酸吸收和釋放的轉運蛋白主要存在于星形膠質細胞，是星形膠質細胞的特異性蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，運動可以顯著提高腦部GLT-1和囊泡膜谷氨酸轉運體3（vesicular glutamate transporter 3，VGLUT3）的mRNA表達[67]以及GLT-1蛋白水平，促進對谷氨酸的再吸收，以保護神經元免受興奮性毒性[68]。同時，運動還可有效上調CXCL12，增強星形膠質細胞谷氨酸的釋放，提高神經元興奮性[69]。由此可見，運動通過星形膠質細胞介導的谷氨酸循環(huán)對神經元的保護是雙向調節(jié)的。

此外，星形膠質細胞吸收谷氨酸的同時協(xié)同轉運Na+，胞內Na+含量升高激活Na+-K+泵，消耗ATP，生成ADP釋放能量，并進一步促進星形膠質細胞對葡萄糖的攝取和有氧糖酵解，產生乳酸[70]。Na+-K+-ATP酶作為Na+-K+泵功能運行所需能量的催化劑，運動可有效提高Na+-K+-ATP酶活性，促進星形膠質細胞糖酵解的進行[71]。

在運動促進星形膠質細胞葡萄糖代謝的機制方面，AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一種進化保守的能量傳感器，調節(jié)細胞葡萄糖攝取、GLUTs的細胞表面易位，以及糖酵解等生理活動調控細胞的能量穩(wěn)態(tài)。AMPK不僅是星形膠質細胞糖酵解的啟動因子，還可以平衡TCA循環(huán)，調節(jié)谷氨酸代謝，從而調控星形膠質細胞的氧化代謝。同時，AMPK調控的星形膠質細胞ANLS還參與神經元的非自主性丟失[72?74]。中等強度跑臺運動可有效上調APP/PS1小鼠腦內AMPK的mRNA水平、蛋白表達，以及AMPK磷酸化，提高AMPK的激活，改善AD病理[75]。BDNF作為運動調節(jié)神經系統(tǒng)的另一明星分子，通過刺激葡萄糖轉運和線粒體生物發(fā)生，增強細胞生物能量轉換，逆轉胰島素抵抗，保護神經元免受損傷[76]。原肌球蛋白相關激酶B（tropomyosin-related kinase，TrkB）受體作為BDNF受體與之結合，激活多種信號通路。當大腦存在糖代謝紊亂時，BDNF/TrkB信號通路往往受損。研究[9,54,77]顯示，無論是長期運動還是2 h急性跑臺運動，均可有效促進小鼠大腦星形膠質細胞BDNF mRNA表達，提高BDNF和TrkB蛋白水平。除此之外，不容忽視的是，在活躍大腦中作為代謝底物和信號傳導分子的乳酸，其高達60%的含量來自血液，運動后骨骼肌源性乳酸進入CNS可介導cAMP增加，促進星形膠質細胞有氧糖酵解[78?79]。

綜上所述，運動可以通過調節(jié)星形膠質細胞GLUT1的表達和轉位改善星形膠質細胞介導的葡萄糖BBB通透性，提高丙酮酸脫氫酶、MCTs的水平和Na+-K+-ATP酶活性促進星形膠質細胞的糖酵解和L-絲氨酸的生成以及ANLS功能，通過增加谷氨酸轉運蛋白含量抑制CNS谷氨酸異常累積造成的神經興奮性毒性，并調節(jié)AMPK、BDNF/TrkB信號通路，緩解AD患者大腦的葡萄糖代謝紊亂（圖4）。

圖 4 運動通過調節(jié)星形膠質細胞改善AD大腦葡萄糖代謝Figure 4 Exercise improves brain glucose metabolism by modulating astrocytes in AD

4 結論與展望

4.1 結 論

星形膠質細胞作為大腦中數(shù)量最多、形態(tài)最多樣和功能最豐富的細胞類型，不僅在支持、填充腦實質，隔離、絕緣損傷組織，參與BBB形成等方面的作用舉足輕重，而且在突觸可塑性、參與離子轉移和能量代謝，神經遞質和神經激素合成與代謝中發(fā)揮著重要作用。星形膠質細胞還可通過合成分泌不同細胞因子，參與信號傳導、神經環(huán)路的建立和神經再生等方面調控神經系統(tǒng)。在AD方面，星形膠質細胞是病程早期激活的細胞之一。異常激活的星形膠質細胞不僅表達BACE1，增加Aβ的產生，還會降低對Aβ的降解和清除，造成腦內Aβ累積。同時，激活的M1小膠質細胞可以誘導星形膠質細胞轉化為促炎的、具有細胞毒性的A1星形膠質細胞，形成級聯(lián)反應加重AD腦內的炎癥反應。此外，在糖代謝方面，星形膠質細胞不僅通過“乳酸穿梭”為神經元能量代謝提供底物，還在糖酵解過程中通過相關的谷氨酸代謝等耦聯(lián)機制促進突觸的形成，以上過程的相關分子在AD腦中均發(fā)生相應改變，導致AD腦部的糖代謝紊亂。

科學合理的運動可以有效減少AD腦中異常激活的星形膠質細胞數(shù)量，其機制為運動可以降低Aβ生成、增加Aβ降解和清除，直接或間接抑制星形膠質細胞介導的炎癥反應，改善星形膠質細胞糖代謝，為神經元提供能量底物和突觸可塑性的調控因子。

4.2 展 望

雖然對星形膠質細胞在AD發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮作用的研究越來越詳盡，但關于運動干預AD星形膠質細胞生理病理的研究鮮有報道，且大都局限于運動對AD星形膠質細胞異常激活現(xiàn)象的改善上，并未對其機制深入探究。因此，在未來研究中，對運動改善AD星形膠質細胞的生理病理活動及其信號通路和上游分子機制的探究將成為重點。

具體研究方向包括：①在AD患者星形膠質細胞的Aβ清除方面，星形膠質細胞Aβ自噬途徑是否也發(fā)生變化。②在神經炎癥反應方面，雖然運動對降低Aβ水平和抑制星形膠質細胞異常激活從而改善腦部炎癥反應的研究較為豐富，但運動對星形膠質細胞炎癥反應的調節(jié)作用還僅局限于反應性星形膠質細胞數(shù)量和形態(tài)的變化以及少量體外研究，未來還應進一步對其中信號通路等分子機制進行探究。③運動除了改善AD患者星形膠質細胞生理病理和神經元突觸可塑性，是否也對星形膠質細胞和神經元之間其他相互作用具有調控功能。④運動通過調控鳶尾素、瘦素和PGC-1α1等運動因子水平改善了星形膠質細胞的促炎效應，提示運動改善AD患者星形膠質細胞存在上游的外周分泌因子機制，進一步探究運動中外周分泌因子對效應器官或組織作用過程相關物質變化和信號通路的影響，對系統(tǒng)揭示運動改善腦健康機制具有重要意義。⑤不同運動方式和運動時間均對AD患者星形膠質細胞生理病理具有改善效益，但也發(fā)現(xiàn)其效益具有一定差異性。同時，鑒于鳶尾素和PGC-1α等運動因子的表達對不同運動方式也呈現(xiàn)相應的依賴性。因此，深入細致地探究不同運動方式和運動時間對AD患者星形膠質細胞生理病理改善的機制，對臨床方面運動處方延緩和改善AD具有重要的現(xiàn)實意義?？傊S著對AD發(fā)病機制和星形膠質細胞在其中的重要作用的深入了解，解決以上問題也會為運動預防AD發(fā)生和延緩AD進程提供新的思路并發(fā)揮不可或缺的作用。

作者貢獻聲明：

王 璟：提出論文選題，設計論文框架，檢索、篩選文獻，撰寫、修改論文；

趙娜、夏杰：協(xié)助篩選文獻，修改論文；

張晨斐：協(xié)助修改論文；

徐 波：協(xié)助修改、審核論文。