高普 劉亮 劉杏棉 張自豪 張文亮 吳志寶

高血壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一即為高血壓性腦出血(HICH)，占急性腦血管病的20%～30%[1]。目前，人口老齡化已成為我國(guó)重大的社會(huì)問(wèn)題，高血壓造成腦出血的老年病人明顯增多，且預(yù)后往往較差。研究表明，腦出血病人致死、致殘的重要原因是血腫占位效應(yīng)、血腫周?chē)[及繼發(fā)性腦組織損傷[2]。腦苷肌肽為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，對(duì)腦組織神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化和再生過(guò)程起著重要作用，可改善腦血流和腦代謝功能[3]。丹紅注射液屬于中成藥，其活血化瘀、通脈舒絡(luò)的功效確切[4]。本研究對(duì)老年HICH病人采用丹紅注射液和腦苷肌肽聯(lián)合治療，旨在探討該方案的臨床療效及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年7月我院收治的240例HICH老年病人，使用隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組(n=120)與對(duì)照組(n=120)。觀察組男73例，女47例；年齡60～75歲，平均(68.3±5.1)歲；發(fā)病時(shí)間(出血至影像學(xué)診斷時(shí)間)1～46 h，平均(21.3±3.5)h；出血量為5～30 mL，平均(7.8±1.1)mL；出血部位：基底節(jié)區(qū)66例，丘腦14例，額葉13例，破入腦室10例，頂葉9例，顳葉8例。對(duì)照組男69例，女51例；年齡60～74歲，平均(67.6±5.5)歲；發(fā)病時(shí)間2～45 h，平均(20.8±3.2)h；出血量3～27 mL，平均(8.0±1.3)mL；出血部位：基底節(jié)區(qū)68例，丘腦13例，額葉13例，破入腦室9例，頂葉9例，顳葉8例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn): HICH診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《高血壓性腦出血急性期中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[5]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合HICH診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為首次發(fā)病；(2)發(fā)病至入院時(shí)間≤48 h；(3)入院時(shí) NIHSS評(píng)分[6]≤25分；(4)病人及其家屬自愿簽訂知情同意書(shū)；(5)近期無(wú)消化道大出血史；(6)年齡≥60歲；(7)出血量≤30 mL，且無(wú)外科手術(shù)指征。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近1個(gè)月內(nèi)有改善腦循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)及活血化瘀類中成藥治療史；(2)對(duì)腦苷肌肽和丹紅注射液中任何藥物成分過(guò)敏者；(3)伴自身免疫系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤；(4)有凝血功能障礙等其他出血性疾??；(5)創(chuàng)傷性腦出血及需手術(shù)治療的腦出血病人。

1.2 治療方法 2組病人入院后均按照《共識(shí)》進(jìn)行常規(guī)處理(包括頭部抬高15°～30°，良肢位擺放，血壓、血糖監(jiān)測(cè)與管理，神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，給予降壓、脫水藥物，保持二便通暢及早期康復(fù)治療等)。對(duì)照組：在常規(guī)處理基礎(chǔ)上使用腦苷肌肽注射液(吉林振澳制藥，規(guī)格10 mL/支，產(chǎn)品批號(hào)190407、200203)20 mL加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中均勻混合后緩慢滴注(2 mL/min)，1次/d。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丹紅注射液(山東丹紅制藥，規(guī)格10 mL/支，產(chǎn)品批號(hào)190305、191225)20 mL加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中充分稀釋后滴注，1次/d。2組均連續(xù)治療14 d后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]基本痊愈：90%

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療前后對(duì)所有病人進(jìn)行NIHSS、日常生活能力(ADL)評(píng)分[8]，并運(yùn)用公式計(jì)算血腫體積[9]，血腫體積(mL)=a×b×c/2[出血最大層中的最大長(zhǎng)徑為a(cm)，該層面垂直于a的最大寬徑為b(cm)，出血層面數(shù)×CT厚度為c(cm)]。(2)采用先鋒TC-20201型三維經(jīng)顱多普勒(TCD)儀(德國(guó)EME公司)檢測(cè)病人患側(cè)大腦中動(dòng)脈平均血流速度(Vm)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)及阻力指數(shù)(RI)。(3)治療前后分別采集病人空腹肘靜脈血，離心分離血清；采用ELISA法(試劑盒均由武漢博士德生物提供)檢測(cè)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、IL-6水平，采用羥胺法(試劑盒均購(gòu)自南京聚力生物)檢測(cè)血清超氧化物歧化酶(SOD)水平。(4)統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間和組內(nèi)比較分別行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比(n，%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組總有效率(92.5%)顯著高于對(duì)照組(83.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較(n，n=120)

2.2 2組NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分及血腫體積比較 與治療前相比，2組治療后NIHSS、ADL評(píng)分均顯著降低(P<0.01)，血腫體積均顯著縮小(P<0.01)；且觀察組比對(duì)照組改善更顯著(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后NIHSS、ADL評(píng)分及血腫體積比較

2.3 2組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 2組治療后患側(cè)大腦中動(dòng)脈Vm均較治療前明顯增快(P<0.05)，PI、RI均顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組較對(duì)照組患側(cè)大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后患側(cè)大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)比較

2.4 血清NSE、SOD、IL-6水平比較 與治療前相比，2組治療后血清NSE、IL-6水平均顯著下降(P<0.01)，血清SOD水平均顯著上升(P<0.01)；觀察組上述指標(biāo)改善更顯著，2組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血清NSE、SOD、IL-6水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)煩躁、頭暈分別為4例、3例；觀察組出現(xiàn)煩躁3例，胃腸道反應(yīng)4例，頭暈2例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.605)。2組不良反應(yīng)均較輕微，未經(jīng)治療自行緩解。

3 討論

HICH是常見(jiàn)的老年危急重癥，由于老年人腦組織會(huì)出現(xiàn)不同程度的萎縮，腦和顱腔之間的代償空間增加了6%～11%，當(dāng)發(fā)生HICH后血腫容易擴(kuò)大，加之老年人組織修復(fù)能力較差，腦神經(jīng)細(xì)胞減少10%～17%，因此病情易迅速惡化，致死率、致殘率高。為此，HICH老年病人在治療中更應(yīng)注重神經(jīng)保護(hù)，以期最大限度地改善預(yù)后[10]。腦苷肌肽屬于神經(jīng)保護(hù)劑，對(duì)神經(jīng)組織的分化、再生、修復(fù)有誘導(dǎo)作用，能促進(jìn)神經(jīng)支配功能恢復(fù)，降低興奮性氨基酸的釋放，從而使細(xì)胞毒性和血管水腫得以減輕；同時(shí)本品還可參與多種物質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及信息物質(zhì)的生成、傳遞，能為生命活動(dòng)提供能量，這對(duì)保護(hù)腦組織尤為重要[11]。一項(xiàng)Meta分析顯示，腦苷肌肽對(duì)腦出血病人具有良好的臨床效果，能有效減輕病人神經(jīng)功能缺損，提高日常生活能力[12]。

HICH屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，HICH屬于離經(jīng)之血，瘀于腦府，治療上應(yīng)以通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀之法為主[13]。丹紅注射液系由中國(guó)傳統(tǒng)藥材丹參、紅花提煉而得，丹參專入血分，紅花相輔，內(nèi)達(dá)臟腑，可化瘀通絡(luò)，養(yǎng)氣生新。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，丹參提取物能降低血液黏度，加強(qiáng)血運(yùn)，增加微循環(huán)毛細(xì)血管張力，減少血管阻力等，同時(shí)能通過(guò)有效抑制炎性因子釋放、清除氧自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等多重途徑對(duì)微循環(huán)障礙產(chǎn)生治療效果；紅花提取物則能增加腦動(dòng)脈血流量，具有改善組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂的作用[14]。本研究將2組臨床療效、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、血腫體積進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組上述各項(xiàng)指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)方面2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明將丹紅注射液與腦苷肌肽聯(lián)合用于治療HICH老年病人是安全有效的。

腦血腫占位效應(yīng)引發(fā)微循環(huán)血管床容積減小，血流灌注變少，周?chē)M織灌注不足，致使腦組織損傷進(jìn)一步加重；另外，血腫及其毒性降解產(chǎn)物的參與，最終造成腦血流動(dòng)力學(xué)異常，表現(xiàn)為血流速度下降，反映脈差的PI、RI升高[15]。本研究顯示，治療后觀察組患側(cè)大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)的改善效果較對(duì)照組更顯著，提示在腦苷肌肽治療基礎(chǔ)上加用丹紅注射液治療老年HICH能進(jìn)一步改善病人腦部供血情況。NSE為神經(jīng)細(xì)胞特有的蛋白酶，與神經(jīng)功能損傷程度密切相關(guān)，HICH病人血腦屏障受損，通透性增加，使得血中NSE濃度明顯升高[16]。本研究顯示，治療后觀察組血清NSE水平的降低較對(duì)照組更顯著,提示該聯(lián)合治療方案在保護(hù)HICH老年病人神經(jīng)元方面更具優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，氧化應(yīng)激參與了腦出血病人腦組織損傷的病理過(guò)程。SOD是體現(xiàn)機(jī)體抗氧化能力的重要指標(biāo)，有清除氧自由基、防止脂質(zhì)過(guò)氧化等作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液可通過(guò)提高腦組織SOD活性和表達(dá)起到抗氧化作用[17]。本研究顯示，觀察組治療后血清SOD水平顯著高于同期對(duì)照組，表明丹紅注射液聯(lián)合腦苷肌肽能進(jìn)一步提高HICH老年病人機(jī)體抗氧化能力。IL-6作為重要的炎癥反應(yīng)因子，在腦組織發(fā)生缺血、缺氧情況時(shí)會(huì)快速生成，在腦組織的繼發(fā)性損害中起著重要作用[18]。本研究顯示，治療后觀察組血清IL-6水平的降低較對(duì)照組更顯著，提示該聯(lián)合治療方案能進(jìn)一步減輕HICH老年病人體內(nèi)炎癥損傷。

綜上所述，丹紅注射液聯(lián)合腦苷肌肽對(duì)HICH老年病人具有確切的臨床療效，可安全有效地改善病人腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)和血清NSE、SOD、IL-6水平。但本研究結(jié)論尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以進(jìn)一步驗(yàn)證和補(bǔ)充。