閆嘉茗，鄭紅軍，李貴民，于淑娜，張丹

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是以循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要特征，可伴有器官功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征[1]。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)為EH主要的靶器官損害，是誘發(fā)心律失常、心力衰竭、腦卒中等各種心腦血管疾病甚至猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重威脅EH患者生命健康[2]。研究表明，炎性反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)鈣超載是LVH發(fā)生的重要原因[3-4]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是新近發(fā)現(xiàn)的前炎性因子，由炎性細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，研究報(bào)道，Lp-PLA2與心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[5]?；|(zhì)相互作用分子1(stromal interaction molecule 1，STIM1)是Ca2+濃度感受器，能影響細(xì)胞內(nèi)外Ca2+平衡[6]。研究報(bào)道，抑制STIM1能通過(guò)調(diào)節(jié)心肌Ca2+濃度緩解LVH和心力衰竭[7]。然而關(guān)于Lp-PLA2、STIM1與EH患者LVH的關(guān)系尚缺乏研究，現(xiàn)分析EH患者血清Lp-PLA2、STIM1水平與LVH的關(guān)系，以期為防治EH患者發(fā)生LVH提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年1月慶陽(yáng)市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的EH患者205例作為研究對(duì)象，男119例，女86例，年齡42～77(63.31±6.68)歲；BMI 19～29(23.73±2.16)kg/m2；EH病程8.00(6.00,11.00)年。根據(jù)是否合并LVH分為L(zhǎng)VH組68例和非LVH組137例。LVH組EH病程、收縮壓、舒張壓、糖尿病比例、FPG、CRP、Hcy水平高于非LVH組(P<0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 LVH組及非LVH組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①EH符合“中國(guó)高血壓健康管理規(guī)范(2019)”[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②先天性心臟?。虎奂韧屎裥托募〔?、急性心肌梗死、心力衰竭等心臟疾病；④合并肝腎功能損害；⑤妊娠期及哺乳期婦女；⑥合并急慢性感染性疾病；⑦精神疾病；⑧腫瘤患者；⑨近期使用抗炎藥物。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 基線資料收集：收集EH患者入院后24 h內(nèi)基線資料，包括性別、年齡、BMI、EH病程、血壓、吸煙史、既往史等；采集EH患者入院后次日清晨空腹肘靜脈血6 ml，以貝克曼AU5800系列全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FPG、血脂四項(xiàng)、CRP、同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.3.2 血清Lp-PLA2、STIM1水平檢測(cè)：上述靜脈血3 ml離心取上清，采用ELISA法檢測(cè)血清Lp-PLA2、STIM1水平，試劑盒購(gòu)自上海禾午生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3.3 超聲心動(dòng)圖檢查：EH患者入院后24 h內(nèi)采用飛利浦iU22彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。取胸骨旁左心室長(zhǎng)軸常規(guī)M型超聲測(cè)定左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)、室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)，連續(xù)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index，LVMI)(g/m2)=左心室質(zhì)量(g)/體表面積(m2)。參考“中國(guó)高血壓健康管理規(guī)范(2019)”[1]將男性LVMI≥115 g/m2和女性LVMI≥95 g/m2定義為左心室肥厚(LVH)。

2 結(jié) 果

2.1 2組血清Lp-PLA2、STIM1水平比較 LVH組血清Lp-PLA2、STIM1水平高于非LVH組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 LVH組及非LVH組患者血清Lp-PLA2、STIM1水平比較

2.2 2組左心室肥厚指標(biāo)比較 LVH組LVPWT、IVST、LVEDD、LVMI高于非LVH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 LVH組及非LVH組患者左心室肥厚指標(biāo)比較

2.3 血清Lp-PLA2、STIM1水平與LVMI指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)系數(shù)顯示，LVH組血清Lp-PLA2、STIM1水平與LVPWT、IVST、LVEDD、LVMI呈正相關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 LVH患者血清Lp-PLA2、STIM1水平與左心室肥厚指標(biāo)的相關(guān)性

2.4 多因素Logistic回歸分析影響LVH的危險(xiǎn)因素 以是否發(fā)生LVH為因變量，以EH病程、收縮壓、舒張壓、糖尿病(有=1，無(wú)=0)、FPG、CRP、Hcy、Lp-PLA2、STIM1為自變量，建立多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，EH病程長(zhǎng)、收縮壓高、舒張壓高、有糖尿病、Hcy高、Lp-PLA2高、STIM1高為EH患者發(fā)生LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 EH患者發(fā)生LVH的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

2.5 血清Lp-PLA2、STIM1水平預(yù)測(cè)EH患者發(fā)生LVH的價(jià)值 ROC曲線結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、STIM1預(yù)測(cè)EH患者發(fā)生LVH的AUC分別為0.732、0.772，二者聯(lián)合AUC為0.840，大于單獨(dú)預(yù)測(cè)效能(Z=3.583、2.714，P=0.001、0.007)，見(jiàn)表6、圖1。

注：Lp-PLA2.脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；STIM1.基質(zhì)相互作用分子1

表6 血清Lp-PLA2、STIM1水平預(yù)測(cè)EH患者發(fā)生LVH的價(jià)值比較

3 討 論

EH是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性疾病之一，患病人數(shù)超過(guò)2.7億，不僅可引起血管和/或結(jié)構(gòu)功能損害，還可引起心臟、視網(wǎng)膜、神經(jīng)系統(tǒng)等靶器官損害[8-10]。LVH是一種心肌質(zhì)量增加、心室壁增厚、間質(zhì)纖維化和心肌重塑的心肌變化現(xiàn)象，長(zhǎng)期高血壓可改變心臟結(jié)構(gòu)和功能，增加心肌工作負(fù)荷，導(dǎo)致LVH發(fā)生，是EH患者心力衰竭、卒中、猝死發(fā)生的重要原因，早期診斷LVH對(duì)逆轉(zhuǎn)LVH和降低心血管事件、死亡風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義[11-13]。

心臟是單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性因子的重要合成場(chǎng)所，也是多種炎性因子的作用靶器官，炎性因子大量分泌能通過(guò)促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成增加，導(dǎo)致LVH發(fā)生[14-16]。體外研究證實(shí)，抑制心肌組織內(nèi)炎性反應(yīng)能抑制心臟成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，改善心臟結(jié)構(gòu)和功能[17]。Lp-PLA2是具有血管特異性的炎性反應(yīng)標(biāo)志物，能通過(guò)水解氧化低密度脂蛋白中的氧化磷脂，生成氧化游離脂肪酸、溶血卵磷脂等脂類促炎物，這些物質(zhì)能進(jìn)一步通過(guò)趨化炎性反應(yīng)細(xì)胞生成更多促炎物質(zhì)，參與炎性反應(yīng)[18]。因Lp-PLA2能生成脂類促炎物，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，既往研究多報(bào)道其與冠心病、腦卒中的關(guān)系，近年研究指出，Lp-PLA2也能通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈硬化導(dǎo)致高血壓發(fā)生[19]。本研究結(jié)果表明，EH患者血清Lp-PLA2水平升高是LVH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析原因，血清Lp-PLA2水平升高反映機(jī)體炎性反應(yīng)加重，可能通過(guò)促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成增加導(dǎo)致LVH發(fā)生。近期Lv等[20]研究也報(bào)道，抑制Lp-PLA2表達(dá)能通過(guò)抑制心臟巨噬細(xì)胞中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3表達(dá)，抑制心臟炎性反應(yīng)和心臟纖維化，保護(hù)高血壓心臟損傷。同時(shí)Lp-PLA2也參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，因此筆者推測(cè)血清Lp-PLA2水平升高也可能通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化引起血壓進(jìn)一步升高，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能損害，促進(jìn)LVH發(fā)生。

Ca2+信號(hào)參與調(diào)控細(xì)胞電興奮、肌肉收縮、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄等細(xì)胞內(nèi)重要功能，細(xì)胞內(nèi)外正常Ca2+濃度能維持細(xì)胞正常運(yùn)作，細(xì)胞內(nèi)外Ca2+濃度超載可導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能等異常，是高血壓、LVH、心腦缺血損傷等一系列病理生理過(guò)程的重要原因[21]。STIM1是一種Ⅰ型跨膜蛋白，其N端位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)，N端向C端的EF手型結(jié)構(gòu)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣濃度感受器，能通過(guò)調(diào)節(jié)鈣池調(diào)控Ca2+內(nèi)流通道的開放，影響細(xì)胞內(nèi)外Ca2+濃度[22]。早期研究指出，STIM1能通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣超載參與EH發(fā)生[23]。然而關(guān)于STIM1與EH患者LVH的關(guān)系尚不明確。本研究結(jié)果顯示，LVH組血清STIM1水平升高，與LVMI呈顯著正相關(guān)，提示STIM1參與EH患者LVH發(fā)生。進(jìn)一步分析表明，EH患者血清STIM1水平升高是LVH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析與STIM1能促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。研究報(bào)道，敲除STIM1基因能降低心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，減輕小鼠壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的LVH[24]。心肌纖維化是心功能由代償向失代償轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵過(guò)程，可逐漸發(fā)展為L(zhǎng)VH甚至心力衰竭，STIM1表達(dá)上調(diào)能引起心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載，促進(jìn)心肌纖維化，導(dǎo)致LVH[25]。本研究結(jié)果還顯示，EH病程長(zhǎng)、收縮壓高、舒張壓高、有糖尿病、Hcy高為EH患者發(fā)生LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析原因，EH病程越長(zhǎng)，心臟受高血壓影響的風(fēng)險(xiǎn)就越大，同時(shí)收縮壓、舒張壓越高，對(duì)心臟的損害越大，因此LVH危險(xiǎn)增加。糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖能通過(guò)引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載、心肌壁內(nèi)小血管病變、糖基化膠原沉積等導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和功能損害，引起LVH[26]。Hcy是一種含硫氨基酸，能通過(guò)氧化作用引起血管功能障礙，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)積聚和動(dòng)脈血管平滑肌增殖，引起血管收縮和硬化，因此Hcy升高被認(rèn)為是高血壓合并血管疾病的重要原因[27]。關(guān)于Hcy參與EH患者LVH的機(jī)制，可能與Hcy本身參與高血壓進(jìn)展有關(guān)，同時(shí)Hcy能引起血管收縮，降低心肌細(xì)胞血液供應(yīng)，導(dǎo)致心臟損害[28]。本研究中空腹血糖并非EH患者發(fā)生LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與糖尿病患者長(zhǎng)期服用降糖藥物或使用胰島素有關(guān)。本研究進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2、STIM1水平均可作為EH患者發(fā)生LVH的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但AUC均不足0.80，說(shuō)明單一指標(biāo)對(duì)EH患者發(fā)生LVH的預(yù)測(cè)價(jià)值并不理想，而血清Lp-PLA2聯(lián)合STIM1預(yù)測(cè)EH患者發(fā)生LVH的AUC為0.840，較2指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)顯著增加，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)血清Lp-PLA2、STIM1水平能提升EH患者發(fā)生LVH預(yù)測(cè)價(jià)值，更好地指導(dǎo)臨床防治LVH。

綜上所述，血清Lp-PLA2、STIM1水平升高是EH患者發(fā)生LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為L(zhǎng)VH預(yù)測(cè)指標(biāo)，聯(lián)合檢測(cè)血清Lp-PLA2、STIM1水平能提升預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究為單中心小樣本量研究，還需多中心大樣本研究證實(shí)，同時(shí)關(guān)于Lp-PLA2、STIM1參與EH合并LVH的機(jī)制尚未完全明確，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

閆嘉茗：撰寫論文、修訂論文、論文終審；鄭紅軍：實(shí)施研究過(guò)程，數(shù)據(jù)收集，分析整理；李貴民：設(shè)計(jì)研究方案、研究流程；于淑娜：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理；張丹：提出研究方向、研究思路，研究選題