郭穎異， 李曉鶴， 劉寧靜， 卓楚越， 肖書念， 卓 超， 劉映霞

2019冠狀病毒病（COVID-19）危害極大，已快速在全球范圍內(nèi)蔓延[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，截止2021年9月24日，世界范圍內(nèi)已經(jīng)有超過2億人感染，死亡人數(shù)已經(jīng)超過470萬，給全球經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生帶來巨大負(fù)擔(dān)[2]。 許多已經(jīng)發(fā)表的研究探索了COVID-19患者的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床特點(diǎn)和治療策略，發(fā)現(xiàn)大部分人群均對COVID-19易感，醫(yī)療資源的不均衡性以及患者自身生理狀況導(dǎo)致患者的不同臨床結(jié)局差異巨大，死亡率介于1.5%～20.6%[3-6]。如何快速制定合適的治療策略成為了臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。近期，一個(gè)基于中國湖北地區(qū)為主的1 590例COVID-19患者的臨床研究提出了COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)評分模型[7]。該研究中COVID-19患者的嚴(yán)重程度評分、預(yù)測危重癥模型可以早期對COVID-19患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，快速識別潛在的危重癥患者，從而幫助臨床醫(yī)師對高概率發(fā)展為危重癥的患者采取更優(yōu)質(zhì)的治療措施，改善預(yù)后；同時(shí)，對較低概率可能發(fā)展為危重癥的患者則建議避免過度治療可能帶來的負(fù)面影響。然而，該模型的建立以及驗(yàn)證的主要基礎(chǔ)為疫情高峰時(shí)期湖北省的患者資料，尚未使用武漢以外的數(shù)據(jù)進(jìn)行外部驗(yàn)證，是否適合湖北省外醫(yī)療資源充足地區(qū)的COVID-19患者仍未可知。為此，本研究選用廣東省一所COVID-19定點(diǎn)收治醫(yī)院病例，評價(jià)該模型預(yù)測湖北省外COVID-19患者預(yù)后的有效性和臨床實(shí)用性。

1 材料與方法

1.1 研究對象和資料收集

本回顧性研究納入了2020年1月11日—2月22日因COVID-19入住深圳市第三人民醫(yī)院的患者。COVID-19的診斷依據(jù)為鼻腔和咽拭子標(biāo)本的高通量測序或?qū)崟r(shí)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)陽性。所有住院患者的臨床數(shù)據(jù)(臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、嚴(yán)重程度和出院狀態(tài))由經(jīng)驗(yàn)豐富的呼吸科和感染科臨床醫(yī)師團(tuán)隊(duì)對患者的電子病歷進(jìn)行回顧、提煉和交叉檢查后獲得。

本研究在獲得深圳市第三人民醫(yī)院科研項(xiàng)目審查倫理委員會(huì)同意后進(jìn)行實(shí)施[醫(yī)研倫審2020-（013）]。

1.2 COVID-19風(fēng)險(xiǎn)評估模型預(yù)測

該模型根據(jù)COVID-19患者的入院基線情況，計(jì)算患者發(fā)展為目標(biāo)人群的風(fēng)險(xiǎn)，并輸出患者的危險(xiǎn)分層。模型預(yù)測的目標(biāo)人群是根據(jù)Liang等[7]建模中定義的危重癥COVID-19患者，包括需要有創(chuàng)機(jī)械通氣、死亡或入住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）的患者。該COVID-19風(fēng)險(xiǎn)評分模型包括10個(gè)預(yù)測因素，分別為影像學(xué)異常、年齡、咯血、呼吸困難、意識不清、合并癥數(shù)量、腫瘤史、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、乳酸脫氫酶和直接膽紅素[7]。將每位患者的以上信息輸入COVID-19風(fēng)險(xiǎn)評估模型的在線風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器（http://118.126.104.170/），計(jì)算并預(yù)測患者的病情進(jìn)展。模型最終將患者分為高危、中危和低危組。當(dāng)模型將實(shí)際結(jié)局為危重癥COVID-19患者的危險(xiǎn)分層預(yù)測為高危時(shí)，認(rèn)為模型對此患者的預(yù)測是準(zhǔn)確的。

1.3 COVID-19風(fēng)險(xiǎn)評估模型驗(yàn)證

預(yù)測模型的校準(zhǔn)度是指COVID-19患者病情的預(yù)測進(jìn)展和實(shí)際進(jìn)展之間的一致性，使用Hosmer-Lemeshow（H-L）檢驗(yàn)來評價(jià)模型校準(zhǔn)度，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)P＞0.05時(shí)，預(yù)測模型的校準(zhǔn)度良好。本研究主要關(guān)注模型預(yù)測危重癥患者的準(zhǔn)確度，即早期識別危重癥患者的能力。我們使用受試者工作特征（ROC）曲線的曲線下面積（AUC）來驗(yàn)證模型預(yù)測的準(zhǔn)確度：AUC越接近1時(shí)，模型的預(yù)測準(zhǔn)確度越好；AUC=0.5時(shí)，模型沒有預(yù)測價(jià)值；AUC＜0.5時(shí)，模型有負(fù)預(yù)測價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行處理和分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]描述，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比描述。所有檢驗(yàn)中P值是雙尾的，且P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征

本研究共納入了112例患者，男55例（49.1%）、女57例（50.9%）。患者中位年齡為49.5（57.0，69.2）歲。大多數(shù)患者（71例，63.4%）無合并其他系統(tǒng)疾病，34例（30.4%）有1個(gè)合并癥，5例（4.5%）有2個(gè)合并癥，2例（1.8%）有3個(gè)合并癥。41例中最常見的合并癥為高血壓（21例，51.2%），其次為糖尿?。?例，19.5%）。112例患者中，危重癥COVID-19患者有26例（23.2%）。所有26例危重癥患者均入住ICU，其中入院時(shí)直接入住ICU的患者有15例（57.7%），其余11例（42.3%）患者在住院期間病情加重后轉(zhuǎn)入ICU。見表1。

表1 112例病例中危重癥患者與非危重癥患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 112 COVID-19 patients in terms of critical illness

2.2 模型預(yù)測結(jié)果

經(jīng)模型計(jì)算，112例患者中，高危、中危、低危的患者分別有12例（10.7%）、95例（84.8%）、5例（4.5%），其中預(yù)測為高危組中的COVID-19危重癥患者10例（83.3%，10/12），中危組中危重癥患者16例（16.8%，16/95），低危組中無危重癥患者。26例出院診斷為危重癥COVID-19患者中，被預(yù)測為高危、中危和低危的患者分別占38.5%（10/26）、61.5%（16/26）、0。3例死亡患者中，有2例被預(yù)測為高?；颊?，1例被預(yù)測為低?；颊?。15例入院時(shí)直接入住ICU的危重癥COVID-19患者中，預(yù)測為高危的患者8例（31.0%），中危7例（26.9%）；11例（42.3%）住院期間病情加重后由普通病房轉(zhuǎn)入ICU的危重癥COVID-19 患者中，預(yù)測為高?；颊叩?例（7.7%），中危9例（34.6%）。

2.3 模型區(qū)分度和校準(zhǔn)度

H-L檢 驗(yàn) 得 到P=0.896（P＞0.05），說 明該模型具有良好的校準(zhǔn)度。該模型預(yù)測危重癥COVID-19患者的AUC為0.681（P=0.002，95%CI0.547～0.814），提示對危重癥COVID-19患者的預(yù)測效能較低。模型的靈敏度為0.385，特異度為0.977，陽性預(yù)測值（PPV）為0.833，陰性預(yù)測值（NPV）為0.840。

3 討論

目前世界范圍內(nèi)COVID-19的流行仍未得到有效控制，特別是中國以外的地區(qū)，COVID-19感染患者不斷增加。由于感染人數(shù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源的不均衡，如何合理分配醫(yī)療資源，最優(yōu)化治療措施是迫切需要解決的問題。危重癥患者的死亡率、產(chǎn)生后遺癥的可能性都很高，如果不能早期控制，將對生命及生活質(zhì)量產(chǎn)生極大威脅[4]。建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，早期識別可能發(fā)展為危重癥的患者，可提醒臨床重點(diǎn)關(guān)注這部分患者，及時(shí)加強(qiáng)治療措施，改善危重癥患者預(yù)后。近期的一些研究為COVID-19患者建立了危重癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，但都基于較少的患者隊(duì)列，存在偶然性[8]。Liang等[7]基于1 590例COVID-19感染患者建立了危重癥預(yù)測模型，其準(zhǔn)確度已被證明高于用于預(yù)測社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度的CURB-65模型。該模型納入的10個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，均在入院時(shí)即可獲得，且都包含在常規(guī)問診和檢驗(yàn)的結(jié)果中，具有早期采集和容易獲得的優(yōu)勢。此外，網(wǎng)上計(jì)算器的使用提供了易操作性[7]。此模型的提出和驗(yàn)證主要以湖北省的患者為基礎(chǔ)，考慮到疫情高峰時(shí)期的疫情中心省市存在醫(yī)療資源短缺、對COVID-19患者救治不及時(shí)的問題，該模型是否適用于醫(yī)療資源充足地區(qū)的患者還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。我們使用來自廣東省深圳市的112例COVID-19患者的臨床資料驗(yàn)證了此模型預(yù)測湖北省外COVID-19危重癥風(fēng)險(xiǎn)模型的有效性。這是首次完全使用湖北省外的患者資料對此模型進(jìn)行外部驗(yàn)證。

該評分模型的H-L檢驗(yàn)結(jié)果（P＞0.05）提示該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的得分與危重癥COVID-19風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)度很好。模型的AUC提示其模型預(yù)測COVID-19患者發(fā)展為危重癥的效能具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但較原文章中的AUC（0.88）明顯降低，表示本研究中此模型預(yù)測危重癥COVID-19的效能降低（AUC為0.68），更適合醫(yī)療資源緊缺時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。

本研究中該模型表現(xiàn)出較高的特異度，但靈敏度低。其高特異度表示模型具有很好的真陰性率，判斷非危重患者的正確率很高。且模型的陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均超過80%，可以認(rèn)為當(dāng)模型將某一患者分類為高?；蚍歉呶＝M時(shí)，該患者預(yù)后為危重或非危重癥的概率均超過80%。雖然該模型預(yù)測醫(yī)療資源充足地區(qū)危重癥COVID-19患者的特異度較高（0.977），但其靈敏度較低（0.385），即模型容易漏檢危重癥COVID-19患者，低估患者發(fā)展為危重癥COVID-19風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)是導(dǎo)致其總體預(yù)測能力下降的原因。本研究中包含的3例死亡病例中有1例被歸為中危組，危重癥COVID-19患者被預(yù)測為中?；颊?，均顯示了其低靈敏度。

本研究中，該模型特異度高、靈敏度低，易發(fā)生漏檢可能有以下幾個(gè)原因。首先，因醫(yī)療資源不同，患者入院時(shí)基線狀況不同，使按照該模型導(dǎo)入的參數(shù)本身存在差異，導(dǎo)致導(dǎo)出的患者風(fēng)險(xiǎn)度存在差異。在疫情嚴(yán)重的湖北地區(qū)，醫(yī)療資源的緊缺導(dǎo)致大量COVID-19患者無法及時(shí)確診以及入院，基線水平普遍更嚴(yán)重。但湖北省以外的地區(qū)，所有疑似患者均可得到及時(shí)的核酸檢測并入院治療，以本研究為例，基線水平普遍較輕[9]。 模型的建立依賴于這些基線水平較低的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致模型在預(yù)測湖北省外病情平均基線水平更好的患者時(shí)可能低估患者發(fā)展為危重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)，從而特異度升高，靈敏度降低。其次，該模型在定義危重癥COVID-19患者時(shí)將入住ICU作為其中的一個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)，而湖北與湖北以外地區(qū)因疫情嚴(yán)重程度和危重救治的資源不同，入住ICU的標(biāo)準(zhǔn)本身就存在差異，可導(dǎo)致模型的效能發(fā)生變化。湖北疫情初始階段，因危重癥救治的醫(yī)療資源緊缺，能入住ICU的患者病情已經(jīng)很嚴(yán)重。而一些病情符合入住ICU標(biāo)準(zhǔn)，但因不需要接受有創(chuàng)通氣或體外膜肺氧合（ECMO）等特殊治療手段的患者無法進(jìn)入ICU治療，導(dǎo)致入住ICU的患者比例低于醫(yī)療資源充足的地區(qū)。相反，在醫(yī)療資源豐富的深圳地區(qū)，為達(dá)到充分救治的目的，入住ICU的患者比例可能更多，即符合危重癥標(biāo)準(zhǔn)的患者更多。先前的研究報(bào)道，在疫情高峰期間，武漢市的ICU中COVID-19患者死亡率高達(dá)43.8%，遠(yuǎn)高于本研究中的11.5%[4]。因而在將本研究數(shù)據(jù)導(dǎo)入該模型時(shí)，發(fā)現(xiàn)該模型的靈敏度降低。因此，我們認(rèn)為該模型更適合在醫(yī)療資源緊張時(shí)使用。

此外，本研究中因住院期間病情進(jìn)展轉(zhuǎn)入ICU的危重癥患者中高?；颊叩谋壤黠@低于入院時(shí)直接入住ICU的患者（7.7%對31.0%），盡管由于數(shù)據(jù)量較小導(dǎo)致差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也可以據(jù)此初步推斷本模型在資源緊缺、患者基線病情嚴(yán)重時(shí)更加適用。

本研究中，中危組危重癥COVID-19患者占16.8%，表示被分為中危組的患者仍有發(fā)展成危重癥的可能。因此，臨床醫(yī)師除將風(fēng)險(xiǎn)評分的結(jié)果作為參考外，應(yīng)密切關(guān)注每位患者的病情進(jìn)展，根據(jù)實(shí)際情況采取措施。

目前在國際范圍內(nèi)COVID-19流行的局勢仍十分嚴(yán)峻，醫(yī)療資源存在不均衡現(xiàn)象。例如，新型冠狀病毒大流行帶來的衛(wèi)生需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了美國醫(yī)院的能力[10]。對于醫(yī)療資源緊缺的地區(qū)，該臨床風(fēng)險(xiǎn)評分預(yù)測COVID-19住院患者危重癥疾病的發(fā)生可發(fā)揮巨大作用[5]。而在醫(yī)療資源充足的地區(qū)，能夠預(yù)測入院病情較輕的患者發(fā)展為危重癥風(fēng)險(xiǎn)的模型將更能發(fā)揮指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇合適的醫(yī)療策略的價(jià)值。例如目前中國對COVID-19疫情的控制良好，全國范圍內(nèi)的醫(yī)療資源充足。在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆揽叵拢咔樵俣缺┌l(fā)造成的醫(yī)療資源緊缺可能性小，COVID-19患者在病情較輕時(shí)即能及時(shí)得到確診和入院治療。因此，我們認(rèn)為應(yīng)同時(shí)建立適合醫(yī)療資源充足情況下使用的COVID-19危重癥患者風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。

本研究存在一些限制性。這是一個(gè)單中心的研究，納入分析的病例數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在偶然性。為了更好地驗(yàn)證該模型對COVID-19危重癥患者的區(qū)分度，應(yīng)該納入來自不同國家和地區(qū)的病例進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，該模型對預(yù)測醫(yī)療資源緊缺條件下的COVID-19患者危重癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有重要價(jià)值。未來應(yīng)該建立更適合用于醫(yī)療資源充足時(shí)的COVID-19危重癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。