王 凱，劉 茜

陜西省安康市中心醫(yī)院心血管內科三病區(qū)，陜西安康 725000

慢性心力衰竭(CHF)是指由于各種病因引起的心臟舒縮功能障礙，心排血量不能滿足全身代謝需要，導致血流動力異常和神經激素系統(tǒng)激活而引起的復雜且嚴重的臨床綜合征[1]。CHF主要臨床表現(xiàn)是不同程度的呼吸困難、體液潴留癥狀(胸悶、腹水、下肢水腫等)、低心排血量癥狀(乏力、口唇發(fā)紺、暈厥)及咳嗽咳痰等癥狀[2]。因目前醫(yī)學技術無法完全治愈，較多CHF患者預后不良，住院頻繁，生活質量明顯降低，病死率高，給患者及其家屬帶來了極大的負擔[3]。因此，探尋能夠早期診斷、及時評判病情變化及評估預后的更特異、更靈敏準確的生物標志物顯得尤為重要。

腎上腺髓質中段肽(MR-ProADM)是從腎上腺髓質(ADM)前體分子上游離出的一個氨基酸片段，ADM具有抑制血管重構、延緩動脈粥樣硬化等生物學效應，發(fā)生相關心血管疾病時，血漿中ADM會代償性升高，包括心力衰竭。有研究表明，MR-ProADM在心力衰竭的早期診斷上較腦鈉肽(BNP)和心臟超聲指標更具有預測價值[4-5]。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是半乳糖凝集素家族成員，有學者發(fā)現(xiàn)其在衰竭心臟中廣泛表達，也與心肌纖維化和心肌重塑相關，在大鼠心包內輸注Gal-3會導致心肌纖維化左心室功能障礙[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3水平升高與心肌細胞外基質更新相關[7-8]。生長分化因子-15(GDF-15)是具有抑制免疫反應效應、抗凋亡和抗感染作用的轉化生長因子β超家族成員。GDF-15在健康人體中弱表達，當出現(xiàn)炎癥、缺氧和氧化應激等情況時其表達水平上調。有研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15與心血管疾病關系密切，在多種心臟疾病患者體內發(fā)現(xiàn)GDF-15表達上調[9-10]。本研究通過檢測CHF患者血清中MR-ProADM、Gal-3、GDF-15的表達水平，分析其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年5月至2020年7月收治的CHF患者110例作為CHF組，男62例，女48例，平均年齡(67.54±10.71) 歲。按照美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級[11]對CHF組進一步分組：NYHA Ⅱ級40例為甲組，NYHA Ⅲ級48例為乙組，NYHA Ⅳ級22例為丙組。入選標準：(1)依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[12]診斷標準符合CHF；(2)病程超過1年；(3)患者及家屬均知情同意。排除標準：(1)伴有腎上腺疾病或腎功能障礙患者；(2)自身免疫性疾病或惡性腫瘤患者；(3)近1個月內有急性感染、嚴重炎癥患者。同時選取同期因原發(fā)性高血壓或心律失常住院患者40例作為對照組。其中男24例，女16例，平均年齡(65.54±12.35)歲。

1.2方法 清晨空腹抽取受試者外周靜脈血3 mL于肝素抗凝管，室溫靜置30 min后以5 000 r/min離心5 min分離血清，使用elx800型酶標儀(美國寶特BioTek公司)檢測MR-ProADM水平(化學發(fā)光法)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定Gal-3、GDF-15水平，試劑盒購自上海羅氏診斷公司。

1.3隨訪 對CHF患者進行為期1年的隨訪觀察，每月進行1次門診面診或電話問診。隨訪1年期間因再次心力衰竭收入醫(yī)院治療或發(fā)生全因死亡患者作為終點事件患者納入事件組，未發(fā)生終點事件患者納入非事件組。對比事件組及非事件組患者入組時MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平，以及基線資料。

2 結 果

2.1對照組與CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較 相較于對照組，CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 對照組與CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較

2.2不同心功能分級患者MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較 相較于甲組，乙組、丙組患者血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；乙組和丙組MR-ProADM、GDF-15表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但丙組Gal-3水平明顯高于乙組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同心功能分級患者MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較

2.3事件組與非事件組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較 CHF患者1年隨訪期間共有36例(32.73%)患者發(fā)生終點事件，其中因心力衰竭再入院33例，全因死亡3例，事件組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達水平均高于非事件組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 事件組與非事件組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平比較

2.4事件組與非事件組患者基線資料對比 事件組與非事件組患者性別、基礎疾病、吸煙、飲酒情況對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，事件組年齡≥70歲、腦鈉肽(BNP)≥500 pg/mL、心功能分級為Ⅳ級所占比例均高于非事件組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 事件組與非事件組患者基線資料對比[n(%)]

2.5CHF患者發(fā)生終點事件的多因素Logistic回歸分析 多因素分析顯示，MR-ProADM、Gal-3、GDF-15、年齡、BNP、心功能分級均為CHF患者發(fā)生終點事件的危險因素(P<0.05)。見表5。

表5 CHF患者發(fā)生終點事件的多因素Logistic回歸分析

2.6MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平對CHF患者預后評估的ROC曲線 ROC曲線分析顯示，血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15均對CHF患者發(fā)生預后終點事件有一定預測價值，三者聯(lián)合檢測時的AUC為0.855(95%CI：0.762～0.949，P<0.001)。見表6和圖1。

表6 MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平及三者聯(lián)合對CHF患者預后評估價值

圖1 MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平及三者聯(lián)合對CHF患者預后評估的ROC曲線

3 討 論

CHF患者晚期常常伴隨呼吸困難、體弱乏力等，生活質量差，需長期住院，病死率高[13]。心力衰竭的病理、生理發(fā)展過程極為復雜，目前已知過程包括發(fā)生心肌損害和心室重構、神經內分泌系統(tǒng)及血流動力學異常等[14-16]。在這一系列復雜的過程中僅用少數(shù)幾種生物指標來評估CHF病情及預后的準確性十分有限，所以應當探求更多有效的生物標志物為CHF病情發(fā)展及預后提供更準確的信息。

PEACOCK等[17]研究表明，MR-ProADM在血液中高水平表達時，通常提示機體存在心力衰竭風險。近期有研究表明，相較于BNP，MR-ProADM作為新的標志物對預測3個月內的急性失代償心力衰竭病死率具有更高的準確度[18]。半乳糖凝集素在細胞黏附、細胞凋亡、炎性反應、腫瘤轉移等許多生理和病理過程中發(fā)揮重要的作用[19]。Gal-3作為半乳糖凝集素家族成員，在心力衰竭發(fā)生時表達增加，有動物實驗證實Gal-3主要與心肌纖維化和心肌重塑相關，在大鼠心包內輸注Gal-3會導致心肌纖維化左心室功能障礙[20]。GDF-15是一種應激反應蛋白，其表達受到機體內多種因素的調控，如發(fā)生炎癥、應激反應、缺氧缺血、組織損傷及藥物等刺激時GDF-15表達上調[21]。有研究表明，GDF-15與心血管疾病密切相關[22]，GDF-15水平升高可以抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生，其機制可能與GDF-15能夠抑制內皮細胞凋亡和動脈脂質聚集有關[23]。GDF-15在急性冠狀動脈綜合征、心肌肥厚、心房顫動等疾病發(fā)展過程中均扮演了十分重要的角色[24-26]。

本研究結果顯示，CHF組MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平較對照組均明顯升高(P<0.05)，提示在CHF患者體內MR-ProADM、Gal-3、GDF-15呈明顯高表達狀態(tài)。本研究結果發(fā)現(xiàn)，相較于甲組，乙組、丙組患者血清MR-ProADM、Gal-3、GDF-15水平均明顯升高(P<0.05)，且丙組Gal-3表達水平明顯高于乙組(P<0.05)，說明CHF患者心功能越差，MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達水平越高，其中Gal-3表達水平與心功能分級匹配度更高。本研究隨訪CHF患者1年期間，32.73%(36/110)患者發(fā)生終點事件，且事件組各因子(MR-ProADM、Gal-3、GDF-15)表達均高于非事件組(P<0.05)，原因可能是在CHF患者心功能變差和逐步走向終點事件的過程中，患者心肌損傷逐漸加重，同時伴隨心室重塑的發(fā)生，心臟發(fā)生一系列病理改變，包括炎性反應、心肌纖維化等，MR-ProADM、Gal-3、GDF-15表達水平增高。

單因素及多因素Logistic回歸分析篩選CHF患者出現(xiàn)終點事件的危險因素，結果表明MR-ProADM、Gal-3、GDF-15、BNP、心功能分級均為CHF患者心力衰竭再次入院及全因死亡的危險因素(P<0.05)。血清中MR-ProADM、Gal-3、GDF-15、BNP表達水平越高，CHF患者因心力衰竭再次入院或發(fā)生全因死亡的概率越高。因此，CHF患者應當高度關注以上指標，積極干預，從而改善患者預后。ROC曲線分析結果提示，MR-ProADM、Gal-3及GDF-15預測CHF患者是否發(fā)生終點事件的效能均較高，尤其三者聯(lián)合檢測時預測CHF患者是否發(fā)生終點事件的效能最高，表明三者聯(lián)合檢測的預測效果要優(yōu)于單項標志物。原因可能是MR-ProADM、Gal-3及GDF-15 3項生物標志物反映的是心力衰竭不同的病理、生理進展過程，聯(lián)合檢測能夠從不同方面提供預測信息。

綜上所述，血清中MR-ProADM、Gal-3、GDF-15可以作為診斷CHF和評估CHF患者預后的新型生物標志物，對于臨床上提高CHF早期診斷準確率、改善危險分層及預測患者預后均有一定價值。