王 娟，張 瑜

1.陜西省西安市兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西西安 710003；2.陜西省西安市第四醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，陜西西安 710004

心力衰竭簡(jiǎn)稱心衰，是一類復(fù)雜的臨床綜合征，當(dāng)前在臨床上的發(fā)病人數(shù)逐年增加。心衰由原發(fā)性心肌病變及心室壓力致使心肌收縮力下降，無(wú)法維持正常排血量所致，具有發(fā)病率高、病死率高等特征，5年病死率與惡性腫瘤相當(dāng)[1-2]。隨著人口老齡化的加劇，心衰發(fā)病率預(yù)計(jì)將進(jìn)一步上升。目前，心衰的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但病因較多，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌因子系統(tǒng)激活、心室重塑等，可表現(xiàn)為心室容量增加、心肌肥厚等[3]。有研究表明，心血管疾病進(jìn)展到心衰的這一過(guò)程不可逆，為此亟須找出檢測(cè)快速準(zhǔn)確、靈敏度、特異度高的臨床指標(biāo)對(duì)心衰患者進(jìn)行早期檢測(cè)，以改善患者預(yù)后[4]。血清鈣結(jié)合蛋白(S100)是一種鈣離子結(jié)合蛋白，S100A4、S100A9主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)系統(tǒng)和施萬(wàn)細(xì)胞，屬于多基因左手型鈣結(jié)合蛋白家族，基因定位于1q21，長(zhǎng)度約為1.6 Mbp。S100A4、S100A9可通過(guò)增加或降低舒張期鈣超載與減少舒張期肌漿網(wǎng)鈣滲漏，從而改善心肌細(xì)胞功能。S100A4、S100A9二者都可以與糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞凋亡，可以緩解心衰[5]。P-選擇素(P-selectin)為一種相對(duì)分子質(zhì)量為140 000的顆粒膜蛋白，包括胞漿短尾、蛋白調(diào)節(jié)重復(fù)單位、鈣離子依賴性凝集素樣區(qū)、表皮生長(zhǎng)因子樣區(qū)、可溶性區(qū)。P-selectin在健康機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)水平較高，在各種有害因子侵害內(nèi)皮細(xì)胞或血小板時(shí)，可釋放大量P-selectin進(jìn)入血液，造成相關(guān)機(jī)制障礙[6]。本文探討了血清S100A4、S100A9、P-selectin在心衰患者中的表達(dá)與預(yù)后的相關(guān)性，旨在為早期預(yù)測(cè)患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年9月至2021年2月西安市兒童醫(yī)院心內(nèi)科收治的92例心衰患者作為心衰組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)心衰診斷符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]及中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的心衰臨床評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)知情同意并自愿參與本研究；(3)臨床資料完整；(4)心臟彩超提示射血分?jǐn)?shù)小于45%。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并傳染性疾病患者；(2)嚴(yán)重的肝、腎功能不全者；(3)惡性腫瘤患者和風(fēng)濕性疾病患者；(4)精神疾病患者。此次研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。同期選擇在西安市兒童醫(yī)院體檢中心經(jīng)詢問(wèn)病史與各種檢查證實(shí)的除外心衰的92例體檢健康者作為對(duì)照組。心衰組與對(duì)照組彼此無(wú)親緣關(guān)系，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較或n/n)

1.2方法

1.2.1檢測(cè)方法 采集心衰組及對(duì)照組空腹靜脈血2～3 mL注入無(wú)抗凝劑干燥管中，4 ℃放置30 min，1 000 r/min離心10 min，取上層血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清S100A4、S100A9、P-selectin水平。試劑盒由美國(guó)Abcam生命科學(xué)公司提供，依據(jù)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2隨訪 心衰組所有患者均嚴(yán)格按照心衰指南給予針對(duì)性治療，隨后由主治醫(yī)師進(jìn)行預(yù)后隨訪，隨訪時(shí)間6個(gè)月，終點(diǎn)事件為因心衰加重再入院或出現(xiàn)心血管事件死亡(預(yù)后不良)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清S100A4、S100A9、P-selectin水平比較 心衰組血清S100A4、S100A9水平低于對(duì)照組(P<0.05)，血清P-selectin水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清S100A4、S100A9、P-selectin水平比較

2.2心衰組患者預(yù)后情況 心衰組所有患者均隨訪6個(gè)月，其中預(yù)后不良10例(心血管事件死亡3例，心衰加重再入院7例)，發(fā)生率為10.9%。

2.3相關(guān)性分析 Spearman分析顯示，心衰組患者預(yù)后不良與S100A4、S100A9、P-selectin均存在相關(guān)性(r=0.624、0.563、0.661，均P<0.001)。

2.4預(yù)測(cè)價(jià)值分析 在心衰組中，S100A4、S100A9、P-selectin及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)心衰預(yù)后不良的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.686、0.697、0.672和0.718。見表3。

表3 血清S100A4、S100A9、P-selectin預(yù)測(cè)心衰預(yù)后的價(jià)值

2.5影響因素分析 在心衰組中，以預(yù)后不良作為因變量，以S100A4、S100A9、P-selectin作為自變量，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，S100A4、S100A9、P-selectin為影響心衰患者預(yù)后的主要因素(P<0.001)。見表4。

表4 影響心衰患者預(yù)后的影響因素分析(n=92)

3 討 論

心衰是心臟疾病發(fā)展的終末階段，具有高死亡率，5年病死率持續(xù)處于高位[2]。心衰患者在臨床上主要表現(xiàn)為呼吸困難、肺水腫、左心室功能下降，可能導(dǎo)致心臟附壁血栓、肺循環(huán)淤血。早期檢出心衰并判斷病情能有效指導(dǎo)臨床治療，從而改善患者預(yù)后。然而，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查存在一定的滯后性，時(shí)效性較差，因此需要選擇更好的預(yù)測(cè)心衰的血液學(xué)檢測(cè)指標(biāo)[9]。本研究結(jié)果顯示，心衰組血清S100A4、S100A9水平低于對(duì)照組，血清P-selectin水平高于對(duì)照組，表明心衰患者多伴隨有血清S100A4、S100A9的高表達(dá)與P-selectin的低表達(dá)。從機(jī)制上分析，S100A4、S100A9在心肌組織中表達(dá)水平較高，可促進(jìn)鈣離子從心肌細(xì)胞排出，有調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、收縮力和能量產(chǎn)生等作用，從而有利于機(jī)體處于正常穩(wěn)定狀態(tài)[5]。S100A4經(jīng)不同靶點(diǎn)控制心肌的收縮和舒張，其高表達(dá)對(duì)患者心率影響不大，通常不會(huì)引發(fā)心肌纖維化、心肌肥厚等不良反應(yīng)。P-selectin為表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面的單鏈糖蛋白，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到各種促炎因子等物質(zhì)刺激后，P-selectin轉(zhuǎn)錄水平被激活，從而在血清中的表達(dá)水平明顯升高。有研究顯示，P-selectin可參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、黏附等多個(gè)過(guò)程，與心腦血管疾病、自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性[10]。

心衰指繼發(fā)于心臟功能異常而迅速發(fā)生的臨床疾病，其預(yù)后一直較差，5年病死率在30.0%以上。本研究結(jié)果顯示，心衰組患者隨訪6個(gè)月預(yù)后不良10例(10.9%)。Spearman分析顯示，預(yù)后不良與S100A4、S100A9、P-selectin均存在相關(guān)性。從機(jī)制上分析，健康心肌細(xì)胞中將會(huì)大量表達(dá)S100A4、S100A9，也可在心肌細(xì)胞內(nèi)共存，參與調(diào)控心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。P-selectin為一種配體蛋白，可促使血小板黏附在亞內(nèi)皮細(xì)胞受損部位。當(dāng)機(jī)體發(fā)生心腦血管疾病時(shí)，可造成內(nèi)皮細(xì)胞表面分泌大量P-selectin進(jìn)入外周血，導(dǎo)致患者血清內(nèi)P-selectin表達(dá)上升，且表達(dá)水平與心腦血管疾病的病情呈現(xiàn)正相關(guān)[6]。

本研究結(jié)果顯示，S100A4、S100A9、P-selectin及三者聯(lián)合預(yù)測(cè)心衰預(yù)后不良的AUC為0.686、0.697、0.672和0.718；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示，S100A4、S100A9、P-selectin均為心衰患者預(yù)后的主要影響因素。從機(jī)制上分析，S100A4、S100A9誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白的轉(zhuǎn)錄，提高血管內(nèi)皮的黏附性，促進(jìn)活性氧簇的生成，促進(jìn)血管黏附細(xì)胞的表達(dá)。當(dāng)S100A4、S100A9表達(dá)水平下降時(shí)，可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞大量增生及微循環(huán)障礙，誘發(fā)血管內(nèi)腔狹窄，從而惡化患者的病情。

總之，心衰患者多伴隨血清S100A4、S100A9的高表達(dá)及P-selectin的低表達(dá)，三者與心衰患者的預(yù)后存在相關(guān)性，也可有效預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況。