劉雨晴 向永華 李理 馬秋紅 金科

1南華大學(xué)兒科學(xué)院，長沙 410007；2湖南省兒童醫(yī)院放射科，長沙 410007

肝母細(xì)胞瘤（hepatoblastoma，HB）屬于胚胎性腫瘤，其組織學(xué)構(gòu)成決定了其病理分型，而病理分型與腫瘤的治療和預(yù)后密切相關(guān)［1-2］。根據(jù)2016版HB多學(xué)科診療專家共識（CCCG-HB-2016），不同危險度的HB有不同的術(shù)前化療及術(shù)后化療方案，其中分化良好的低有絲分裂純胎兒型屬于極低危組，可完整手術(shù)切除且無需化療［3-4］?；旌闲陨掀らg葉型HB中的間葉成分具有對化療不敏感的特點(diǎn)，且通常發(fā)現(xiàn)時已分期較晚，臨床進(jìn)展較快，故預(yù)后較差［2，5］。因此，如何早期判定HB分型，盡早進(jìn)行臨床干預(yù)成為治療的重要一環(huán)。本研究利用多層螺旋CT（multi-slice spiral computed tomography，MSCT）檢查技術(shù)，分析HB不同病理分型的CT征象差異，為HB的臨床診斷及治療提供參考。

材料與方法

一、臨床資料

收集2015年10月至2021年5月經(jīng)病理檢查證實(shí)的71例HB患兒CT及臨床資料。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢確診為HB；②術(shù)前行CT平掃及動態(tài)三期增強(qiáng)掃描，圖像清晰可用；③CT檢查前未進(jìn)行輔助化療及介入治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床或病理資料不完整；②CT掃描不規(guī)范或圖像質(zhì)量不能滿足診斷要求。最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的HB患兒共71例，男44例，女27例，年齡2 d至10歲，中位月齡18個月；本研究以3歲為分界進(jìn)行年齡分組，其中年齡小于3歲者共46例。本研究獲得湖南省兒童醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（編號：KS2022-22/2022-03-31）。

本組71例HB患兒中，37例行手術(shù)治療，34例行穿刺活檢；病理結(jié)果包括完全上皮細(xì)胞型50例，混合性上皮間葉型21例；其中完全上皮細(xì)胞型50例中單純胎兒型16例，胚胎型34例。研究將71例HB患兒按病理分型分為三組，包括胎兒型組16例、胚胎型組34例、混合型組21例。Von等［6］研究表明，血清AFP水平＞10 000μg/L或＜100μg/L為兒童肝母細(xì)胞瘤預(yù)后不良的危險因素，因此本研究將AFP水平＞10 000μg/L及＜100μg/L定義為預(yù)后不良組，AFP水平100～10 000μg/L定義為預(yù)后良好組（表1）。

二、儀器與方法

檢查前準(zhǔn)備：對不能配合檢查的患兒在檢查前30～40 min給予10%水合氯醛口服鎮(zhèn)靜，劑量為0.5 mL/kg。CT檢查使用Philips Brilliance 64排CT掃描儀。掃描范圍從膈頂至肝臟或腫瘤下緣，行肝臟CT平掃及動脈（8～10 s）、門脈（25～35 s）及延時（180～300 s）三期增強(qiáng)掃描。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流80～100 mA，層厚5.0 mm，層間距5.0 mm，螺距1.5。動態(tài)增強(qiáng)掃描前自肘靜脈經(jīng)高壓注射器注射非離子型對比劑碘克沙醇（320 mg/mL），劑量1.0～1.5 mL/kg，注射流率1～2.0 mL/s。掃描完成后利用系統(tǒng)軟件進(jìn)行冠狀面和矢狀面圖像重建，層厚5.0 mm。

三、圖像分析

由兩位中級及以上職稱的兒科影像醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片，結(jié)果出現(xiàn)分歧時，經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致，內(nèi)容包括：①CT圖像觀察指標(biāo)：腫瘤邊緣是否規(guī)則，是否外生，PRETEXT分期，是否多發(fā)結(jié)節(jié)融合，有無瘤內(nèi)出血、壞死或囊變、鈣化，腫瘤假包膜是否光滑連續(xù)，有無包膜回縮征、包膜下積液、多發(fā)纖維分隔、高危影像特征（肝內(nèi)多發(fā)病灶及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、肝外腹部侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔內(nèi)出血、腫瘤破裂、門靜脈、肝靜脈和/或下腔靜脈受累）；②CT圖像測量指標(biāo)：腫瘤大小、各期實(shí)性成分CT值。腫瘤大小以最大橫截面的最長徑（cm）表示。選取腫瘤實(shí)質(zhì)部分勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），盡量避開囊變、壞死及周圍血管區(qū)，保證各期圖像勾畫ROI的大小和位置相同，重復(fù)測量3次并計算3次測得值的平均值［7］。病灶各期絕對強(qiáng)化程度定義為病灶在增強(qiáng)各期的CT值-病灶平掃CT值；病灶增強(qiáng)后的比值比定義為病灶在增強(qiáng)任意一期的CT值/病灶周圍正常肝臟實(shí)質(zhì)在同一期的CT值。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用x±s表示，采用單因素方差分析比較三組間腫瘤最大徑及各期掃描CT值，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)；計數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較三組間一般資料及病灶形態(tài)特征的差異。

結(jié) 果

一、臨床資料

本組71例HB中，男44例（44/71，61.9%），女27例（27/71，38.1%），57例因發(fā)現(xiàn)腹部隆起就診，14例因發(fā)熱、嘔吐、腹痛、腹脹就診。71例血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）均高于正常值，陽性率100%。不同病理類型HB患兒性別、年齡、血清AFP水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 不同病理分型肝母細(xì)胞瘤患兒組間一般資料比較［例（%）］Table 1 Comparison of clinical data among different pathological type groups of hepatoblastoma［n（%）］

二、不同病理分型肝母細(xì)胞瘤CT征象

胎兒型、胚胎型、混合型的CT觀察指標(biāo)中，邊緣規(guī)則、瘤內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)融合、出血、壞死或囊變、鈣化、包膜回縮征、多發(fā)纖維分隔的陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），PRETEXT分期、外生、腫瘤假包膜光滑連續(xù)、包膜下積液、高危影像征象的陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；CT測量指標(biāo)中，腫瘤最大徑、病灶門脈期絕對強(qiáng)化程度三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），病灶平掃CT值、病灶動脈期絕對強(qiáng)化程度、病灶延遲期絕對強(qiáng)化程度、動脈期比值比、門脈期比值比、延遲期比值比三組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2、表3。

表2 不同病理分型肝母細(xì)胞瘤CT形態(tài)特征的組間比較［例（%）］Table 2 Comparison of CT features among different pathological type groups of hepatoblastoma［n（%）］

表3 不同病理分型肝母細(xì)胞瘤最大徑及各期掃描CT值組間比較（x±s）Table 3 Comparison of tumor size and CT value for each phase among different pathological type groups of hepatoblastoma（x±s）

胎兒型肝母細(xì)胞瘤的CT表現(xiàn)特征主要為腫瘤直徑較小，瘤內(nèi)出血、囊變及壞死、鈣化少見，腫瘤密度大致均勻（圖1）；胚胎型肝母細(xì)胞瘤的CT特征主要為腫瘤多呈多灶性結(jié)節(jié)改變，瘤內(nèi)多發(fā)壞死及囊性變（圖2）；混合性上皮間葉型CT特征主要為出血，鈣化率高，延遲期多發(fā)纖維分隔及包膜回縮征較常見（圖3）。

圖1 1例2歲女性分化良好的胎兒型肝母細(xì)胞瘤患兒影像學(xué)及病理檢查結(jié)果 A：CT平掃軸位示肝內(nèi)類圓形稍低密度影，邊緣規(guī)則，未見出血及鈣化灶；B、C：動態(tài)增強(qiáng)掃描示病灶實(shí)性部分強(qiáng)化大致均勻，強(qiáng)化程度低于肝實(shí)質(zhì)；D：延遲期可見中央結(jié)節(jié)狀更高強(qiáng)化影；E；顯微鏡下顯示腫瘤無纖維間隔（蘇木素-伊紅染色，×200），F(xiàn)：免疫組化結(jié)果：Ki-67（4%＋），Glypican（＋），P53（-），AFP（-），CD34（-），β-catenin（胞膜＋）Fig.1 Well-differentiated fetal type HB

圖2 1例1歲男性胚胎型肝母細(xì)胞瘤患兒影像學(xué)及病理檢查結(jié)果 A：CT平掃軸位示肝內(nèi)巨大不規(guī)則腫塊影，腫塊內(nèi)密度不均勻；B、C、D：動態(tài)增強(qiáng)掃描示肝內(nèi)腫塊呈分葉狀，瘤內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)融合，腫塊實(shí)性部分可見明顯不均勻強(qiáng)化，可見多發(fā)未強(qiáng)化壞死區(qū)；E：顯微鏡下可見大部分區(qū)域缺血壞死（蘇木素-伊紅染色，×200）；F：免疫組化結(jié)果：Ki-67（30%＋），Glypican（＋），P53（＋），AFP（＋），CD34（血管＋），β-catenin（＋）Fig.2 Embryonal type HB

圖3 1例10月齡男性混合性上皮間葉型肝母細(xì)胞瘤患兒影像學(xué)及病理檢查結(jié)果 A：CT平掃軸位示腫塊內(nèi)多發(fā)斑片狀鈣化（箭頭）；B、C：動態(tài)增強(qiáng)掃描示病灶實(shí)性部分呈明顯不均勻強(qiáng)化，其內(nèi)可見多條增粗迂曲血管影；D：延遲期軸位可見多發(fā)纖維分隔（細(xì)箭頭）及包膜回縮征（粗箭頭）；E：顯微鏡下可見腫瘤內(nèi)小灶骨質(zhì)及軟骨，局部有出血及壞死（蘇木素-伊紅染色，×200）；F：免疫組化結(jié)果：Ki-67（50%～60%＋），Glypican（胞質(zhì)顆粒狀＋），P53（-），AFP（＋），CD34（血管＋），β-catenin（＋）Fig.3 Mixed epithelial and mesenchymal type HB

討 論

一、HB臨床與病理特征

HB是嬰幼兒時期最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，大多出現(xiàn)于3歲以下兒童，男女比例為1.5∶1～2∶1［8-9］。本組資料中，年齡小于3歲者46例（46/71，64.7%），男女比例為1.6∶1，與上述文獻(xiàn)報道基本相符。血清AFP是HB的重要腫瘤學(xué)標(biāo)志物，常用于評估階段性療效及預(yù)測復(fù)發(fā)。據(jù)Czauderna等［10］報道，5%～10%的患兒會出現(xiàn)AFP正常甚至低于正常的情況。本組71例AFP均為陽性，可能是AFP陰性通常提示特殊的病理類型，即INI-1缺失的小細(xì)胞未分化型肝母細(xì)胞瘤，而本研究病例中并未包含此亞型［11］。

鏡下HB可分為完全上皮型和混合性上皮間葉型，完全上皮型由不同分化程度的肝臟上皮細(xì)胞構(gòu)成，混合性上皮間葉型由不同程度的上皮細(xì)胞和間葉細(xì)胞混合構(gòu)成，可分為間質(zhì)來源（不伴畸胎樣特征）的混合型以及伴畸胎樣特征的混合型2種，其中不伴畸胎樣特征亞型中的間葉成分，通常為成熟或未成熟的纖維成分、骨樣或軟骨樣組織，伴畸胎特征亞型還可出現(xiàn)原始內(nèi)胚層、黑色素、鱗狀上皮和腺上皮等非肝來源的成分［12］。本組21例混合型HB中，腫瘤以上皮組織為主，61.9%（13/21）的腫瘤內(nèi)出現(xiàn)骨樣和（或）軟骨樣組織，47.6%（10/21）的病例出現(xiàn)不同分化程度的纖維組織成分。

二、不同病理分型肝母細(xì)胞瘤CT征象

HB起病較隱匿，早期多無癥狀，被發(fā)現(xiàn)時腫瘤體積已較大，HB的包膜是較大的腫塊推壓鄰近肝實(shí)質(zhì)形成的假包膜。文獻(xiàn)顯示HB腫瘤體積越大，瘤內(nèi)越容易出現(xiàn)囊變、壞死及出血征象，且更容易向肝外生長［13］。本研究結(jié)果顯示，與胎兒型比較，胚胎型多發(fā)結(jié)節(jié)融合（P=0.027）及囊變壞死的發(fā)生率（P=0.002）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可以認(rèn)為胚胎型HB多發(fā)結(jié)節(jié)融合、囊變壞死CT特征的人數(shù)占比更高；與胎兒型比較，混合型HB瘤內(nèi)出血（P=0.01）及包膜回縮征（P=0.027）的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可以認(rèn)為混合型出現(xiàn)出血、包膜回縮征CT特征的人數(shù)占比更高；與胎兒型、胚胎型比較，混合型HB鈣化（P=0.002）、延遲期多發(fā)纖維分隔（P=0.002）的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可以認(rèn)為混合型HB中出現(xiàn)鈣化及多發(fā)纖維分隔CT特征的人數(shù)占比更高。本組胎兒型腫瘤邊緣較規(guī)則，密度均勻，這可能是由于其分化程度較高，成分較單一的緣故。Baheti等［14］發(fā)現(xiàn)HB病灶邊緣不規(guī)則提示腫瘤更具侵襲性且預(yù)后較差，即胎兒型HB的預(yù)后較其他亞型良好。胎兒型HB結(jié)節(jié)內(nèi)壞死形態(tài)較規(guī)則，且多位于結(jié)節(jié)中央，中央壞死區(qū)可表現(xiàn)為無強(qiáng)化或延遲強(qiáng)化明顯，延遲強(qiáng)化可能是壞死后纖維瘢痕形成所致。本組中混合型組鈣化率較高，且鈣化多為條片、斑片狀不規(guī)則鈣化灶，對應(yīng)于混合型中部分間葉成分中的骨樣或軟骨樣組織［15］。混合型在延遲期出現(xiàn)纖維分隔強(qiáng)化明顯及肝包膜回縮的頻率更高，這與張龔巍等［16］的研究結(jié)論基本一致，這可能是由于部分體積較大的腫瘤因缺血壞死，周圍可產(chǎn)生大量增生的纖維組織，鄰近肝外周的纖維組織牽拉包膜所致。

腹部CT掃描是診斷和鑒別肝母細(xì)胞瘤的重要影像學(xué)方法。本研究發(fā)現(xiàn)，胚胎型組病灶門脈期絕對強(qiáng)化程度小于胎兒型組、混合型組，提示門脈期為觀察不同病理類型肝母細(xì)胞瘤的最佳時相。因CT多期相掃描方案對患兒有較大的輻射損傷，白鳳森等［17］認(rèn)為擬診HB的患兒術(shù)前CT掃描動脈和靜脈兩期即可滿足臨床需求。

胎兒型HB細(xì)胞間質(zhì)血竇豐富，對比劑多存留于血竇內(nèi)［13］。另外，d'Assignies等［18］利用CT灌注技術(shù)，提出腫瘤病理分化程度與其內(nèi)部血運(yùn)呈正相關(guān)的觀點(diǎn)，即腫瘤分化程度越好，腫瘤內(nèi)部血供越豐富。本研究中胎兒型動脈期絕對強(qiáng)化程度以及動脈期CT比值比雖高于其他亞型，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，今后還需擴(kuò)大樣本量來驗(yàn)證以上結(jié)果。本研究中不同病理類型HB患兒的動脈期CT比值比均大于1，表明動脈期腫瘤實(shí)質(zhì)強(qiáng)化較周圍正常肝實(shí)質(zhì)明顯，這種強(qiáng)化方式與吳恩惠等［19］認(rèn)為的病灶強(qiáng)化程度低于肝實(shí)質(zhì)不一致，這可能與本研究中ROI的勾畫位置有關(guān)。

三、本研究的局限性

本研究的局限在于僅選取了3種常見的HB病理類型進(jìn)行分析，胎兒型HB樣本量偏少，可能存在一定偏倚，今后將增大樣本量或進(jìn)行多中心研究。

綜上所述，不同病理分型HB的CT影像存在一定差異。胎兒型HB腫瘤內(nèi)密度更均勻，腫瘤直徑較小，邊緣更規(guī)則；胚胎型HB多呈多灶性結(jié)節(jié)改變，壞死及囊性變的發(fā)生率較高；混合性上皮間葉型HB瘤內(nèi)出血、鈣化多見，且延遲期多發(fā)纖維分隔、包膜回縮征的陽性率高。CT表現(xiàn)可在一定程度上鑒別HB的病理亞型。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明文獻(xiàn)檢索為劉雨晴、馬秋紅，論文調(diào)查設(shè)計為劉雨晴、金科、向永華、李理，數(shù)據(jù)收集與分析為劉雨晴、馬秋紅，論文結(jié)果編撰為劉雨晴、金科、向永華，論文討論分析為劉雨晴、金科、向永華