胡嘉銘綜述 董衛(wèi)國審校

炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種病因不明的慢性非特異性炎性疾病，主要累及胃腸道，臨床上分為潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Corhon’s disease，CD)2種類型。IBD患者往往病程遷延且并病情復(fù)雜，在當(dāng)前生物—心理—社會醫(yī)學(xué)模式下，專家建議將IBD列入慢性病管理，個性化診治與長期持續(xù)監(jiān)測是IBD規(guī)范化管理的重點?？纱┐麽t(yī)療設(shè)備(healthcare wearable devices，HWDs)可以穿戴在人體或衣服上，其利用傳感器獲取與健康、疾病相關(guān)的數(shù)據(jù)，記錄、分析后及時發(fā)現(xiàn)異常變化，進(jìn)一步調(diào)節(jié)和干預(yù)，幫助改善疾病特別是慢性病的管理。目前，HWDs在心血管疾病、內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域已有較多應(yīng)用[1-4]。近年來其在胃腸疾病中的應(yīng)用也逐漸增多，用于收集患者的身體活動、睡眠質(zhì)量、情緒心理、腸道活動等數(shù)據(jù)，其中對IBD的監(jiān)測管理也起到重要作用[5]。因此，研究HWDs在IBD中的應(yīng)用及研究進(jìn)展有助于IBD的診斷、治療、預(yù)后等綜合管理，在“數(shù)字健康”背景下，HWDs將逐漸展現(xiàn)出更大的優(yōu)越性。

1 HWDs概述

HWDs主要包括感受器和轉(zhuǎn)化器2部分，可以將收集的人體或環(huán)境信號轉(zhuǎn)化為有用的信號，提供健康監(jiān)測、疾病診斷等醫(yī)療功能，其核心技術(shù)是芯片和傳感技術(shù)。得益于各種類型的環(huán)境和電化學(xué)、光學(xué)生物學(xué)傳感器的進(jìn)步，HWDs的研發(fā)重點主要集中在生理和生化標(biāo)志物的監(jiān)測[6-7]。如今臨床上應(yīng)用較成熟的HWDs監(jiān)測參數(shù)有血壓、心電圖、脈搏、血氧、體溫、呼吸、腦電圖、肌電圖等[8]，為睡眠呼吸暫停綜合征、哮喘、心律失常、高血壓等心血管疾病，帕金森等神經(jīng)肌肉病變提供了重要的診療信息。近年來，出現(xiàn)了可以監(jiān)測生物活性成分的新型傳感器，其中應(yīng)用最多的是葡萄糖生物傳感器，實現(xiàn)了糖尿病患者的無創(chuàng)動態(tài)葡萄糖監(jiān)測，監(jiān)測其他多種標(biāo)志物的HWDs多處于研發(fā)階段，距離臨床應(yīng)用仍有一段距離(見表1)。

表1 傳感技術(shù)在HWDs中的應(yīng)用

當(dāng)前HWDs的發(fā)展仍處于初級階段，已經(jīng)具備可穿戴性、智能性、移動性、便攜性、動態(tài)性、實時性等特點，實現(xiàn)了人體部分生命體態(tài)特征的數(shù)據(jù)化，一方面給患者帶來了全新的醫(yī)療體驗，幫助提升慢性病患者自我管理意識；同時也幫助醫(yī)生更好地了解患者身體狀況，輔助臨床決策。HWDs的臨床應(yīng)用在慢性病管理、個性化醫(yī)療和遠(yuǎn)程醫(yī)療中已經(jīng)發(fā)揮了重要作用；隨著材料、傳感與無線通信技術(shù)等的進(jìn)步，HWDs朝著微型化、智能化、網(wǎng)絡(luò)化、個性化的方向發(fā)展，其研究及應(yīng)用范圍將不斷擴(kuò)大，在慢性病的監(jiān)測與診療方面有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2 HWDs的類型

2.1 基于皮膚的HWDs 根據(jù)是否直接與皮膚接觸，基于皮膚的HWDs通常分為基于電子皮膚的可穿戴設(shè)備、柔性可穿戴設(shè)備和基于紡織品的可穿戴設(shè)備[1]。按照身體穿戴部位分類，包括頭部、手臂、軀干及足部HWDs等。

2.2 基于生物流體的HWDs 可穿戴生物傳感器結(jié)合柔性表皮電子學(xué)、微流控芯片技術(shù)、電化學(xué)技術(shù)等前沿技術(shù)，實時、動態(tài)、無創(chuàng)地連續(xù)收集、檢測血液、尿液、汗液、淚液、唾液中的生物標(biāo)志物，應(yīng)用于健康監(jiān)測和慢性病管理等多個領(lǐng)域[9]。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)已經(jīng)在糖尿病管理中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[3]。HWDs還可以實時檢測人體皮膚汗液pH、乳酸鹽、鉀、鈉、鈣離子濃度等[9]。Perera等[10]利用ZnO納米結(jié)構(gòu)生物傳感器實時、快速、選擇性地監(jiān)測唾液和汗液中的白介素6(interleukin 6, IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)濃度。Wang等[11]使用石墨烯基生物傳感器持續(xù)監(jiān)測汗液中的γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等細(xì)胞因子。盡管目前的可穿戴生物傳感器可以監(jiān)測多種不同的細(xì)胞因子，但是這些研究大多處于實驗室階段，臨床上的推廣應(yīng)用仍有一段距離。

2.3 穿戴式藥物輸送系統(tǒng)(drug delivery systerm,DDS) 隨著生物可降解、生物兼容等材料的進(jìn)步，出現(xiàn)了穿戴式DDS利用藥物結(jié)合傳感器，實現(xiàn)靶向給藥、提升用藥依從性等目的。其中可穿戴式微流控芯片有很高的應(yīng)用價值，如通過可穿戴貼片實現(xiàn)觸覺驅(qū)動透皮給藥，智能隱形眼鏡通過監(jiān)測眼淚中葡萄糖水平治療糖尿病視網(wǎng)膜病變[1]?！皵?shù)字藥片”通過在藥物中安裝傳感器，可以實時反饋患者服藥后的依從性事件，有助于醫(yī)生監(jiān)測患者用藥依從性，便于遠(yuǎn)程監(jiān)測。研究顯示，數(shù)字藥片可將嚴(yán)重精神性疾病患者的用藥依從性從73.9%提升至88.6%[12]。

3 HWDs在IBD中的潛在價值

在當(dāng)前IBD管理中，智能手機(jī)應(yīng)用程序(application,APP)可以提供健康教育、營養(yǎng)指南、體質(zhì)量跟蹤、用藥提醒、睡眠記錄、運動記錄、癥狀日記等各項通用服務(wù)，也出現(xiàn)了許多IBD患者專用的平臺，如MyIBDcoach等[13]。HWDs不同于智能手機(jī)，可以獨立實現(xiàn)完整的功能或與智能手機(jī)等其他設(shè)備配合使用。有研究顯示，IBD患者認(rèn)為HWDs可以提供疾病相關(guān)重要信息，對其接受度較高，并將手腕穿戴式作為首選[14]。隨著生物傳感技術(shù)的發(fā)展，HWDs除了監(jiān)測生命體征參數(shù)以外，在IBD的診斷、治療、預(yù)后等方面逐漸顯露出更大的價值。

3.1 可吞咽膠囊內(nèi)窺鏡檢查 膠囊內(nèi)鏡(capsule endoscopy,CE)是一種內(nèi)置攝像與信號傳輸裝置的智能膠囊，具有檢查方便、無創(chuàng)傷、無痛苦等優(yōu)點，目前在臨床上應(yīng)用較廣。指南建議對于疑似克羅恩病且結(jié)腸鏡檢查結(jié)果為陰性的患者，推薦在沒有梗阻癥狀或無已知腸道狹窄的情況下行小腸膠囊內(nèi)鏡檢查[15]。

3.2 汗液生物標(biāo)志物持續(xù)監(jiān)測 IBD生物標(biāo)志物是反映疾病活動度的重要指標(biāo)，臨床上常用的是CRP、紅細(xì)胞沉降率、糞鈣衛(wèi)蛋白，往往依賴血液、糞便標(biāo)本，無法做到持續(xù)監(jiān)測。Jagannath等[16]首次定量測定了人體汗液中的CRP水平 (1～30 ng/L)，通過使用汗液傳感器對20例健康受試者進(jìn)行連續(xù)30 h的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，人體血液與汗液中的IL-1β(r=0.99)、CRP水平(r=0.95)呈正相關(guān)，提示汗液中IL-1β和CRP可作為IBD的潛在生物標(biāo)志物。但是該研究僅局限于正常人群，未來IBD的持續(xù)監(jiān)測，有待進(jìn)一步循環(huán)和汗液中生物標(biāo)志物的相關(guān)性研究，并將其設(shè)備最終應(yīng)用在IBD患者中。

3.3 黏膜生物標(biāo)志物檢測 IBD的發(fā)病機(jī)制與腸道菌群和黏膜免疫密切相關(guān)，疾病的預(yù)測目前仍以腸鏡下病理活檢和血清、糞便生物標(biāo)志物檢測為主，需要具有更高度敏感度和特異度的評估方式。微創(chuàng)黏膜生物標(biāo)志物采樣成為當(dāng)前IBD的發(fā)展趨勢，已有多個黏膜活檢標(biāo)志物、治療靶點被發(fā)現(xiàn)。其中SPP24和GUCA2a與腸道通透性和炎性反應(yīng)密切相關(guān)，但為了確保檢測的準(zhǔn)確性需要保護(hù)腸液中的消化酶?？苫謴?fù)采樣系統(tǒng)(recoverable sampling system，RSS)旨在成為無創(chuàng)自主采樣、保存、處理和儲存胃腸道液體中生物標(biāo)志物的平臺[17]。RSS膠囊可以定位至目標(biāo)位置，完成采樣、排泄后實驗室進(jìn)一步分析腸液。RSS設(shè)備仍處于實驗室研究階段，但其潛在臨床用途是廣泛的，可能通過更頻繁的疾病監(jiān)測，幫助疾病管理并促進(jìn)識別新的治療靶點來指導(dǎo)治療。

3.4 心率變異性(heart rate variability，HRV)監(jiān)測 研究表明，IBD與自主神經(jīng)活動有關(guān)。HRV是評估自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控的最有效方式。Hirten等[18]在一項前瞻性研究中，通過進(jìn)行每4周72 h的動態(tài)HRV評估首次發(fā)現(xiàn)，HRV與UC癥狀、CRP、糞鈣衛(wèi)蛋白水平有關(guān)。該研究提出HRV是UC可能的生物標(biāo)志物，UC患者的感知壓力高和更差的臨床癥狀、炎性反應(yīng)測量增加及患者適應(yīng)力降低之間存在明顯關(guān)聯(lián)。

3.5 手術(shù)后住院時間預(yù)測 Yi等[19]使用可穿戴設(shè)備Fitbit收集患者身體活動和睡眠數(shù)據(jù)，結(jié)合智能手機(jī)應(yīng)用程序(Litmus Health)預(yù)測IBD患者腸道手術(shù)后的住院時間，并構(gòu)建最佳擬合多變量線性回歸模型，未發(fā)現(xiàn)平均每日步數(shù)(r=-0.16,P=0.36)、平均睡眠持續(xù)時間(r=0.26,P=0.15)或平均睡眠效率(r=-0.28,P=0.12)與住院時間的相關(guān)關(guān)系，而嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥的IBD患者可能從增加行走中受益更多。該研究證實了HWDs在IBD預(yù)后預(yù)測方面的效用，同調(diào)查問卷相比，更具連續(xù)性和客觀性。未來仍需更多大樣本研究進(jìn)一步發(fā)掘可穿戴式生物傳感器在IBD患者預(yù)后中的預(yù)測價值。

3.6 靶向藥物傳送 IBD的治療藥物用藥途徑包括口服、靜脈注射、皮下注射等，存在全身不良反應(yīng)、口服靶向差、處方依從性低等問題。隨著納米技術(shù)的發(fā)展，逐漸出現(xiàn)了水凝膠微球等各種納米制劑靶向DDS，多項動物模型中的研究顯示其具有降低藥物全身不良反應(yīng)、提高生物利用度等優(yōu)點，但是藥物的定位和釋放往往受限于pH、壓力、時間等生化及環(huán)境的影響，可能會影響其安全性和有效性[20-22]。當(dāng)前正在開發(fā)一種依賴胃腸道解剖學(xué)定位的新型藥物傳送系統(tǒng)(DDS2)。DDS2是一種智能電子藥丸，識別回盲瓣準(zhǔn)確率85.1%(40/47)，在患者中不受生理條件、藥物類別等影響，可以根據(jù)收集的光學(xué)信息由算法定位空腸、末端回腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸或降結(jié)腸等位置，但是不適用于回盲瓣切除或腸道狹窄的患者[23]。目前DDS2在IBD中仍處于臨床前研究階段，動物實驗顯示，托法替尼/DDS2可以降低10～15倍給藥劑量達(dá)到與口服給藥相同的組織濃度，阿達(dá)木單抗/DDS2與腹腔注射都能顯著提升病灶組織學(xué)評分，同時靶向給藥可以降低TNF-α和IL-4水平[23]。上述研究表明，穿戴式DDS在提高藥物療效同時降低藥物不良反應(yīng)的潛在臨床應(yīng)用價值，未來仍需智能設(shè)備與藥物研發(fā)協(xié)同發(fā)展，以進(jìn)一步擴(kuò)大IBD藥物的治療潛力。

3.7 治療藥物濃度監(jiān)測 IBD患者常面臨終身治療，根據(jù)病情選擇適當(dāng)?shù)乃幬锛把帩舛葘?yōu)化治療、降低藥物不良反應(yīng)有重要意義。其中抗腫瘤壞死因子-α制劑誘導(dǎo)緩解或原發(fā)無應(yīng)答、繼發(fā)失應(yīng)答的患者，以及巰嘌呤類免疫抑制劑治療劑量穩(wěn)定后1個月或足療程治療后疾病仍不緩解或出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)時常需進(jìn)行治療藥物濃度監(jiān)測(TDM)，以結(jié)合病情指導(dǎo)調(diào)整劑量[24]。TDM往往需依賴大型實驗室器械，較為不便，HWDs可以提供利用汗液、淚液等體液行專門的藥物濃度檢測的可能，目前該技術(shù)多應(yīng)用于毒物篩查。已有研究制備出還原氧化石墨烯柔性電極對水楊酸進(jìn)行了檢測，并提升了其檢測范圍，進(jìn)一步結(jié)合分子印跡技術(shù)構(gòu)建無酶光燃料電池檢測血清膽固醇濃度，也有研究利用化學(xué)傳感器檢測汗蒸氣中的藥物[25-26]，未來有待吸取這些研究技術(shù)經(jīng)驗，設(shè)計專門用于IBD患者TDM的HWDs。

3.8 生活方式指導(dǎo)與干預(yù) Werkstetter等[27]使用多感官加速器SenseWear Pro2臂環(huán)首次評估兒童IBD的身體活動和睡眠時間，發(fā)現(xiàn)IBD患兒與健康兒童相比存在高水平身體活動持續(xù)時間減少、睡眠時間延長的趨勢。在一項納入91例IBD患者的前瞻性橫斷面研究中，通過臂帶式雙軸加速器SenseWear記錄患者連續(xù)7 d的活動，并使用SenseWear Professional 6.1軟件分析監(jiān)測步數(shù)、平均代謝當(dāng)量、每天的身體活動水平(physical activity level,PAL)、躺臥時間和睡眠時間等信息，發(fā)現(xiàn)IBD活動期患者存在明顯的體力活動減少、睡眠效率明顯降低，且PAL(r=0.234，P=0.030)、每天步數(shù)(r=0.260，P=0.016)和劇烈活動(r=0.235,P=0.029)與患者生活質(zhì)量呈正相關(guān)，生活質(zhì)量和疾病活動度存在顯著負(fù)相關(guān)(CD:r=-0.788,P<0.001; UC:r=-0.685,P=0.001)[28]。指南指出定期低中度強(qiáng)度的運動有利于提高IBD患者的生活質(zhì)量[29]，上述研究也證明了身體活動對IBD患者的積極作用?？纱┐髟O(shè)備突破了問卷調(diào)查在主觀性、溝通誤解等方面的局限性，通過客觀的運動傳感器對患者進(jìn)行監(jiān)測，對確保IBD患者可持續(xù)的鍛煉強(qiáng)度具有重要意義。

4 存在的問題

當(dāng)前HWDs在IBD中的應(yīng)用主要還在臨床前階段，其各方面性能亟待優(yōu)化提升。首先，動態(tài)持續(xù)監(jiān)測帶來的高能耗問題，對設(shè)備的電量續(xù)航提出了更高要求；其次，同傳統(tǒng)的血液監(jiān)測相比，非侵入的監(jiān)測具有更高敏感度但穩(wěn)定性欠缺，需要更多研究提升其準(zhǔn)確性；再次，目前的技術(shù)多只能檢測一種生理、生化指標(biāo)，需要多功能集成的傳感技術(shù)來提升其綜合性；此外，互聯(lián)網(wǎng)與大數(shù)據(jù)的鏈接會帶來信息安全問題，需進(jìn)一步加強(qiáng)患者隱私保護(hù)；最后，患者的使用舒適度問題，需人性化考慮其外形、佩戴感受及應(yīng)用成本等。充分考慮以上問題后，仍需廣泛的臨床試驗來探索HWDs在IBD臨床應(yīng)用場景中的安全性、有效性。智能HWDs應(yīng)用于臨床，有望開啟IBD診療、管理的新篇章，實現(xiàn)患者疾病信息快速采集、分析和處理，數(shù)據(jù)推動決策，力求為IBD患者提供更個性化的診療，更可靠、復(fù)雜的連續(xù)實時監(jiān)控和遠(yuǎn)程管理，同時兼顧人性化以滿足患者的情感訴求。此外，韓國的一項研究報道了醫(yī)學(xué)生佩戴可穿戴顯示眼鏡觀看胃鏡和結(jié)腸鏡手術(shù)后，問卷調(diào)查結(jié)果顯示存在學(xué)生眼睛疲勞、頭暈、顏色差異等問題，但整體上醫(yī)學(xué)生給出了相對積極的反饋[30]。相信隨著技術(shù)問題的解決，HWDs也能夠更好地用于醫(yī)學(xué)教學(xué)目的。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，盡管目前已經(jīng)出現(xiàn)了一些監(jiān)測IBD患者生理參數(shù)的智能HWDs，但是其在IBD管理中的臨床應(yīng)用仍有很大的進(jìn)步空間。隨著未來云計算、大數(shù)據(jù)、無線通信、生物傳感、微流控芯片、納米技術(shù)等飛速發(fā)展，通過進(jìn)一步大量、大規(guī)模臨床研究將其落到實處，智能HWDs將在IBD的精準(zhǔn)診療、個性化管理乃至整個智慧醫(yī)療系統(tǒng)發(fā)揮更大的價值。