曹曉輝，尹旭，白健，陳琦，劉星余，劉榮佳

女童性早熟是指在8歲前呈現(xiàn)第二性征發(fā)育的異常性疾病，根據(jù)下丘腦—垂體—性腺軸(hypothalamus-pituitary-gonadal axis，HPGA)功能是否提前啟動可將性早熟分為中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP，又稱GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(peripheral precocious puberty，PPP，又稱非GnRH依賴性、假性性早熟)、不完全性性早熟(incomplete precocious puberty，IPP，又稱部分性性早熟)3類[1]，其中CPP、PPP最常見，但二者診療流程存在差異，能否及時準(zhǔn)確診斷可能導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)歸顯著不同，故鑒別診斷至關(guān)重要。以往促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)是性早熟診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但受檢過程需多次采集血樣，過程較長，依從性欠佳[2]。彩色多普勒超聲檢查可幫助臨床醫(yī)師直觀評估子宮、卵巢及乳腺等的發(fā)育狀況[3]。吳雄基[4]研究表明，血清性激素聯(lián)合超聲檢查可提高診斷女童中樞性性早熟的準(zhǔn)確率?，F(xiàn)分析超聲聯(lián)合血清性激素檢查對女童CPP與PPP、IPP的鑒別診斷價值，以幫助臨床醫(yī)師鑒別診斷3種類型性早熟，為診療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年9月四川省綿陽市婦幼保健院超聲科診治性早熟女童231例，根據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果將女童分為CPP組109例，年齡3～7(5.32±1.47)歲；PPP組62例，年齡1～7(4.99±1.26)歲；IPP組60例，年齡4～7(5.18±1.24)歲。3組性早熟女童年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.171，P=0.312)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(2019LC011)，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合“性早熟診療指南(試行)”[5]中性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均接受超聲檢查(子宮、卵巢、乳腺)，血清基礎(chǔ)性激素水平測定，GnRH激發(fā)試驗(yàn)；③必要時進(jìn)行MR檢查，腎上腺功能檢測，甲狀腺功能等檢測；④初次發(fā)病，年齡<8歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①初次發(fā)??；②合并神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③其他引起乳房增大的相關(guān)內(nèi)分泌疾病。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 超聲檢查指標(biāo)：采用飛依諾VINNO M80彩色多普勒超聲診斷儀或東軟NEUSOF N1500彩色多普勒超聲診斷儀，使用凸陣探頭，探頭頻率3.5～5.0 MHz。受檢前囑患兒飲水至膀胱適度充盈，受檢時取平臥位，將探頭置于下腹部，局部放大圖像，多切面觀察子宮、卵巢情況，測量并記錄子宮體積、卵巢體積及卵巢直徑≥0.4 cm卵泡個數(shù)。子宮體積(cm3)=長度(cm)×寬度(cm)×厚度(cm)×0.523 6≈子宮體積(ml)；卵巢體積(cm3)=長徑(cm)×左右徑(cm)×前后徑(cm)×0.523 6≈卵巢體積 (ml) 。如卵巢體積>1 ml，并可見多個直徑≥0.4 cm的卵泡，提示青春期發(fā)育[6]。測量乳腺厚度時，采用高頻線陣探頭，探頭頻率7.5～10.0 MHz，取平臥位，雙手上舉，充分暴露乳房和腋窩，顯示乳房組織和后方胸肌，最大深度以能夠顯示胸膜為宜，測量乳頭上方乳腺最大厚度。

1.3.2 血清基礎(chǔ)性激素水平測定：采集空腹靜脈血2 ml，靜置0.5 h后常規(guī)離心，提取上層血清，冰箱存放待測。應(yīng)用LIAISON XL全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(意大利索靈公司)，采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測血清促黃體生成激素(luteinizing homone，LH)、雌二醇(estrogen，E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)基礎(chǔ)值。LH基礎(chǔ)值可作為初篩，如LH基礎(chǔ)值>5.0 IU/L，提示性腺軸啟動，無需再進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)[6]。當(dāng)LH基礎(chǔ)值不穩(wěn)定，憑基礎(chǔ)值不能確診時需進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)確診。

1.3.3 GnRH激發(fā)試驗(yàn)：以GnRH(戈那瑞林)2.5 μg/kg(最大劑量100 μg)皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60、90 min時采血樣，采用免疫化學(xué)發(fā)光法測定血清LH、FSH濃度，如LH峰值>5.0 IU/L，同時LH峰值/FSH峰值>0.6，可診斷CPP；反之，則診斷PPP[7]。如0.3

2 結(jié) 果

2.1 3組超聲檢查指標(biāo)比較 子宮體積、單側(cè)卵巢體積、單側(cè)卵巢直徑≥0.4 cm卵泡個數(shù)比較，CPP組>PPP組>IPP組，而單側(cè)乳腺厚度比較，IPP組>CPP組>PPP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 3組女童超聲檢查指標(biāo)比較

2.2 3組血清基礎(chǔ)性激素水平比較 血清基礎(chǔ)LH、FSH、E2水平比較，CPP組>IPP組>PPP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 3組女童基礎(chǔ)性激素水平比較

2.3 超聲指標(biāo)聯(lián)合血清性激素檢查對女童CPP與IPP的鑒別診斷價值 ROC曲線分析顯示，子宮體積、單側(cè)卵巢體積、單側(cè)卵巢直徑>0.4 cm卵泡個數(shù)、單側(cè)乳腺厚度及血清LH、FSH、E2等7項聯(lián)合鑒別診斷女童CPP與IPP的AUC為0.964，均高于單一指標(biāo)檢測(Z=4.955、3.893、3.034、6.239、5.961、5.677、4.730，P均<0.05)，見表3、圖1。

表3 超聲指標(biāo)聯(lián)合血清性激素檢查鑒別診斷女童CPP與IPP的ROC曲線分析

Fig1 超聲指標(biāo)聯(lián)合血清性激素檢查鑒別診斷女童CPP與IPP的ROC曲線

2.4 超聲指標(biāo)聯(lián)合血清性激素檢查對女童CPP與PPP的鑒別診斷價值 ROC曲線分析顯示，子宮體積、單側(cè)卵巢體積、單側(cè)卵巢直徑≥0.4 cm卵泡個數(shù)、單側(cè)乳腺厚度及血清LH、FSH、E2等7項聯(lián)合鑒別診斷女童CPP與PPP的AUC為0.994，均高于單一指標(biāo)檢測(Z=6.033、4.911、4.669、6.275、5.313、6.362、4.708，P均<0.05)，見表4、圖2。

表4 超聲指標(biāo)聯(lián)合血清性激素檢查鑒別診斷女童CPP與PPP的ROC曲線分析

Fig2 超聲指標(biāo)聯(lián)合血清性激素檢查鑒別診斷女童CPP與PPP的ROC曲線

3 討 論

目前認(rèn)為，女童性早熟發(fā)病原因與營養(yǎng)結(jié)構(gòu)不合理、激素長期攝入、遺傳因素等有關(guān)[7]。其中CPP 是指下丘腦—垂體—性腺軸提前發(fā)動致使性腺發(fā)育，造成兒童內(nèi)分泌失衡，表現(xiàn)為性激素異常及第二性征發(fā)育，需接受治療干預(yù)[8]。而PPP具有自限性，無需特殊干預(yù)，但也有研究表明，部分PPP女童可進(jìn)展為中樞性性早熟[9]。由于女童性早熟中以CPP、PPP最常見，而發(fā)病機(jī)制與處理方法存在差異，故準(zhǔn)確的鑒別診斷至關(guān)重要。

超聲檢查可顯示子宮、卵巢、乳腺形態(tài)學(xué)變化，具有無創(chuàng)、便捷、重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢。王華等[10]研究表明，子宮體積是診斷性早熟特異度最高的指標(biāo)，卵巢體積是區(qū)分中樞性性早熟與外周性性早熟的最佳診斷指標(biāo)。劉珍珍等[11]報道52例特發(fā)性CPP女童的研究中，子宮卵巢超聲提示子宮體積變大37例，卵巢發(fā)育34例。本研究結(jié)果顯示，子宮體積、單側(cè)卵巢體積、單側(cè)卵巢直徑≥0.4 cm卵泡個數(shù)比較，CPP組>PPP組>IPP組；單側(cè)乳腺厚度，IPP組>CPP組>PPP組。分析認(rèn)為：正常女童下丘腦—垂體—性腺軸具有抑制性，不出現(xiàn)來自卵泡的雌激素分泌，子宮小、卵巢形態(tài)偏窄；而青春期則分泌激素增多，子宮肌細(xì)胞增多、卵巢增大、宮體明顯增大[12]。CPP女童下丘腦—垂體—性腺軸激活，其身體發(fā)育狀況與青春期相似，子宮、卵巢相較正常情況發(fā)育更明顯，故其子宮體積與卵巢體積相比PPP、IPP女童大。本研究ROC曲線分析顯示，子宮體積、單側(cè)卵巢體積、單側(cè)卵巢直徑≥0.4 cm卵泡個數(shù)對女童CPP與IPP、PPP均有一定的鑒別診斷價值，考慮與上述機(jī)制有關(guān)。仲先玲等[13]研究表明，卵巢體積診斷女童CPP的曲線下面積為0.939，特異度為80.90%；子宮體長徑診斷女童CPP的曲線下面積為0.839，特異度為85.10%；高于本研究結(jié)果，考慮與樣本量、病例選取范圍、個體差異、樣本來源等因素有關(guān)。同時，超聲檢查子宮卵巢受盆腔周圍腸管內(nèi)氣體干擾，可能影響檢查效果，故受檢前需囑患兒排便。此外，由于女童子宮卵巢體積偏小，膀胱充盈情況也會影響超聲檢測結(jié)果，故患兒受檢前需交代憋尿事項，確保在膀胱最佳充盈狀態(tài)下檢查，以減少超聲參數(shù)測量誤差。

LH可促膽固醇向性激素轉(zhuǎn)化，并與FSH協(xié)同作用促卵泡成熟，分泌雌激素、孕激素，誘導(dǎo)第二性征呈現(xiàn)[14]。陳美元等[15]研究表明，CPP女童FSH基礎(chǔ)值、FSH峰值、LH基礎(chǔ)值、LH峰值均顯著高于PPP女童。本研究結(jié)果顯示，血清基礎(chǔ)LH、E2、FSH水平比較，CPP組>IPP組>PPP組，與上述研究結(jié)果相似。分析認(rèn)為與CPP下丘腦—垂體—性腺軸激活引起性激素分泌水平增高有關(guān)[16-18]。本研究ROC曲線分析顯示，血清FSH、LH、E2對女童CPP與IPP、PPP均有一定的鑒別診斷價值，但胡勝娟[19]研究表明，LH、LH/FSH基礎(chǔ)值是影響特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)診斷的危險因素，LH、LH/FSH基礎(chǔ)值診斷ICPP的AUC分別為0.905、0.990，高于本研究結(jié)果，考慮與病例分類、樣本量等有關(guān)。王海榮等[20]研究表明，中樞性性早熟女童卵巢體積、卵泡直徑與血清LH、FSH水平呈正相關(guān)，提示超聲聯(lián)合性激素檢查診斷女童中樞性性早熟可能更具有全面性。王婷等[21]研究表明，子宮體積、卵巢體積、FSH峰值、LH峰值、LH峰值/FSH峰值鑒別診斷女童性早熟的曲線下面積分別為0.834、0.804、0.802、0.753、0.873，彩色多普勒超聲和性激素結(jié)合有助于提高女童性早熟的診斷價值。本研究ROC曲線分析顯示，子宮體積、單側(cè)卵巢體積、單側(cè)卵巢直徑≥0.4 cm卵泡個數(shù)、單側(cè)乳腺厚度聯(lián)合血清LH、FSH、E2鑒別診斷女童CPP與PPP、IPP的AUC、敏感度、特異度及約登指數(shù)均高于單一指標(biāo)。提示超聲指標(biāo)聯(lián)合血清性激素檢查有助于提高女童CPP與PPP、IPP的鑒別診斷價值。

綜上所述，CPP女童子宮體積、單側(cè)卵巢體積、單側(cè)卵巢直徑≥0.4 cm卵泡個數(shù)、單側(cè)乳腺厚度及血清LH、FSH、E2水平均高于PPP、IPP，上述指標(biāo)聯(lián)合檢查有助于提高女童CPP與PPP、IPP的鑒別診斷價值，可為臨床醫(yī)師鑒別3種類型性早熟及診療提供指導(dǎo)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

曹曉輝：論文撰寫，論文修改、論文審核；尹旭：課題設(shè)計、設(shè)計研究方案；白?。禾岢鲅芯克悸?；陳琦：分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)、實(shí)施研究過程；劉星余：資料搜集整理；劉榮佳：進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析