李潔，葉欣，劉曉宇，謝柏梅，邵英，劉立棟，毛培軍

研究表明，我國糖尿病患者不僅血糖達標率低，胰島素起始治療也晚，≥50%患者起始胰島素治療時糖化血紅蛋白(HbA1c)大于9.0%[1]，其中有相當一部分2型糖尿病患者因為長期的糖毒性導致胰島功能進行性惡化，最終成為難治性糖尿病。該病因胰島功能幾近衰竭，血糖波動大，常常同步出現“黎明現象”與“黃昏現象”，常規(guī)胰島素強化治療很難達到血糖的良好控制，因此也被稱為脆性糖尿病，如何有效處置成為臨床治療的難題。目前隨著多種新型降糖藥物的出現，探索一套行之有效的降糖方案是治療難治性糖尿病迫切需要解決的問題?，F觀察德谷胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療難治性2型糖尿病的有效性及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1—12月空軍軍醫(yī)大學西京九八六醫(yī)院內分泌科收治的難治性2型糖尿病患者66例，隨機數字表法分為試驗組與對照組，每組33例。試驗組男16例，女17例，年齡42～76(53.80±8.77)歲；病程5～23(15.78±8.42)年；合并多種糖尿病并發(fā)癥22例；高血壓15例，高脂血癥20例，冠心病8例；有糖尿病家族史13例；吸煙史8例，飲酒史4例。對照組男17例，女16例，年齡40～78(54.09±8.30)歲；病程6～21(14.52±7.95)年；合并多種糖尿病并發(fā)癥24例；高血壓13例，高脂血癥17例，冠心病7例；有糖尿病家族史11例；吸煙史9例，飲酒史3例。2組患者性別、年齡、病程、糖尿病并發(fā)癥、基礎疾病、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準(KYLL2020-986-16)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①患者符合“中國糖尿病防治指南(2020版)”糖尿病診斷標準[2]；②所有患者在內分泌科醫(yī)生指導下嚴格生活方式干預，并治療至少3個月，3種以上口服藥物或已經啟用胰島素治療，血糖控制長期不理想，空腹血糖(FPG)≥8.0 mmol/L和/或餐后2小時血糖(2 hPG)≥15.0 mmol/L，HbA1c≥8%,最高血糖≤22.0 mmol/L；③研究資料完整，中途無退出。(2)排除標準：①肝、腎功能中重度障礙者；②嚴重的心腦血管疾??；③糖尿病合并急性并發(fā)癥者，如糖尿病高滲昏迷、糖尿病酮癥酸中毒等；④ 1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、妊娠糖尿病；⑤嚴重的高三酰甘油血癥(TG≥5.5 mmol/L)；⑥藥物過敏者；⑦病歷資料缺失或依從性差的患者。

1.3 治療方法 患者均在醫(yī)生指導下實施嚴格的生活方式干預。試驗組：在原有藥物治療基礎上加用或改用德谷胰島素注射液(諾和達，丹麥諾和諾德公司生產)初始劑量0.2 U·kg-1·d-1皮下注射，1次/晚，每2～3天根據患者空腹及餐前血糖水平變化情況調整藥物劑量；利拉魯肽注射液(諾和力，丹麥諾和諾德公司生產)起始劑量 0.6 mg/d, 1次/d，注射時間為早餐前，1周后逐漸增加到0.9～1.2 mg/d,此后不再增量，患者不用餐時胰島素。對照組：甘精胰島素注射液(來得時，法國賽諾菲公司生產)初始劑量 0.2 U·kg-1·d-1皮下注射，睡前1次；門冬胰島素注射液(諾和銳特充，丹麥諾和諾德公司生產)初始劑量0.1 U·kg-1·d-13餐前皮下注射，胰島素劑量調整根據患者血糖水平變化每2～3天調整，2組治療12周。

1.4 觀測指標與方法 治療前后清晨空腹采取患者靜脈血10 ml備用，分別測量血壓、心率、體質量并計算體質量指數(BMI)。

1.4.1 血糖測定：采用拜安進血糖儀(拜耳公司生產)，以葡萄糖脫氫酶法檢測FPG，試紙型號DP1BQHH07A，并監(jiān)測全天各點位指尖血糖。

1.4.2 HbA1c測定：采用HPLC全自動糖化血紅蛋白分析儀(深圳市雷諾華科技實業(yè)有限公司生產)，以高效液相色譜法檢測HbA1c。

1.4.3 血清C肽測定：上述血液2 ml，離心得血清，采用COBAS-602型電化學發(fā)光免疫分析儀(羅氏中國投資有限公司生產)，以化學發(fā)光法檢測空腹血清C肽(FCP)、餐后2 h血清C肽(2 hPCP)，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)[3]。

1.4.4 其他指標：治療結束統(tǒng)計基礎胰島素劑量，藥物使用依從性，不良反應、低血糖發(fā)生率。低血糖概念：患者自述有低血糖反應及自我檢測血糖水平<3.9 mmol / L(可不伴癥狀)。藥物使用依從性[4]，包含注射時間、藥物劑量、用藥次數、堅持治療不間斷4個方面，每個項目包含4個選項：(1)完全不達標；(2)偶爾達標；(3)基本達標；(4)完全達標，分別評分1～4 分，得分越高，藥物使用依從性越好。

2 結 果

2.1 2組治療前后糖代謝及胰島功能相關指標比較 治療前2組患者FPG、HbA1c、FCP、2 hPCP和HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療12周后2組FPG和HbA1c均降低(P<0．01)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組FCP、2 hPCP均升高，且試驗組高于對照組 (P<0．01)，HOMA-IR對照組升高，而試驗組降低且低于對照組(P<0．01)，見表1。

表1 對照組與試驗組FPG、HbA1c、FCP、2 hPCP、HOMA-IR水平比較

2.2 2組治療前后BMI變化及治療后基礎胰島素用量、藥物使用依從性比較 治療前2組患者BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療12周后試驗組BMI低于對照組，基礎胰島素用量少于對照組，藥物使用依從性高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與試驗組患者體質量指數、基礎胰島素用量、藥物使用依從性比較

2.3 2組不良反應、低血糖發(fā)生率比較 治療12周后，2組嚴重不良反應(惡心嘔吐、腹脹腹瀉、便秘、下肢水腫等)比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2/P=0.777/0.378)；試驗組低血糖發(fā)生率低于對照組 (χ2/P=4.243/0.039)，見表3。

表3 治療后對照組與試驗組不良反應、低血糖發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

難治性糖尿病通常是指1型糖尿病、1.5型糖尿病(LADA)或2型糖尿病中胰島功能接近衰竭的一類脆性糖尿病，本研究選取的對象主要是病程長、體質差、血糖波動大的2型糖尿病患者，已經采用過多種口服藥、胰島素聯(lián)合應用，甚至胰島素泵治療，血糖仍然控制不理想。其特點是胰島β細胞殘留功能很少，幾近衰竭，無法提供基礎胰島素的需求，而胰島α細胞卻反?？哼M導致胰高血糖素明顯增高，從而肝糖原分解速度加快[5]，血糖譜表現為“黃昏現象”與“黎明現象”同步出現，血糖脆性強，往往低血糖反應頻發(fā)，難以預測的血糖波動會加劇糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，增加心血管疾病的風險。以往認為傳統(tǒng)的基礎胰島素作用時間不能完全覆蓋全天而導致血糖的波動，超長效胰島素可望解決這類問題。但事實上在臨床觀察中發(fā)現，即便使用超長效的德古胰島素也只能解決一部分難治性糖尿病患者，猜測單純的基礎胰島素并不能有效拮抗胰高血糖素的作用，而這種反常性的高胰高血糖素血癥已被研究證明[6-8]，胰島β細胞與α細胞原本有著共同的祖細胞，在長期糖毒性環(huán)境中，胰島β細胞可以出現明顯“去分化”現象，而向α細胞的“轉分化”趨勢則明顯增加。利拉魯肽能明顯抑制這種轉分化，從而減少胰高血糖素的產生[9-10]。因此，聯(lián)合使用德古胰島素與利拉魯肽有可能成為解決這類患者的一種有效方法。

選擇德谷胰島素替代傳統(tǒng)的基礎胰島素，源于其半衰期更長，波峰及波谷的波動范圍小，血糖控制更趨于平穩(wěn),低血糖發(fā)生率更低[11-15]，能更好地控制“黎明現象”及部分“黃昏現象”。而利拉魯肽是一種臨床廣泛應用的GLP-1長效類似物，有著“雙重”降糖作用，既可通過其受體促進胰腺β細胞釋放胰島素，并修復和改善胰島細胞功能，又能抑制胰島α細胞釋放胰高血糖素[16]，與超長效德谷胰島素聯(lián)合有望達到滿意的降糖效果。本研究在德谷胰島素基礎上加用中小劑量的利拉魯肽，不僅能明顯改善“黃昏現象”，并輔助“黎明現象”的控制，減少了血糖波動與低血糖的發(fā)生。此外利拉魯肽通過抑制食欲中樞，減輕饑餓感，延緩胃排空，有助于減少血糖波動，并能抵消胰島素帶來的體質量增加，改善患者的體質量指數[17-18]。

值得關注的是，盡管2組血糖控制均較好，但試驗組低血糖的發(fā)生率明顯減少，這主要歸因于利拉魯肽可以減少胰島素用量，改善血糖波動。重要的是試驗組C肽分泌功能及胰島素抵抗指數明顯優(yōu)于對照組，提示中小劑量的利拉魯肽可能并不依賴血糖而達到改善胰島β細胞功能，但因為樣本量小，需后續(xù)研究證實。

總之，德谷胰島素與利拉魯肽優(yōu)勢互補、強強聯(lián)合，不僅能有效控制難治性2型糖尿病患者的血糖，還能有效改善胰島素抵抗及胰島功能，而且不良反應很少，患者依從性提高，具有較高的臨床實用價值。這一治療模式對其他非2型糖尿病的脆性糖尿病患者是否有效與安全，有待進一步觀察與研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

李潔、葉欣：實施研究過程，論文撰寫；劉曉宇、劉立棟：資料搜集與數據的統(tǒng)計學分析；謝柏梅、邵英：實施研究過程，資料搜集整理；毛培軍：設計研究方案，提出研究思路和論文終審