焦陽(yáng)，王繼航，劉冰，沈明志，李影，沈建，陳韻岱，付振虹*

(1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心心血管病醫(yī)學(xué)部，北京 100853；3中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 三亞 572013；4中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)970醫(yī)院心血管內(nèi)科，山東 威海 264200)

中國(guó)大陸冠狀動(dòng)脈介入治療注冊(cè)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)大陸地區(qū)2020年冠心病介入治療的總病例數(shù)為968 651例，呈快速上升趨勢(shì)。盡管隨著支架研發(fā)的不斷深入，冠狀動(dòng)脈介入治療的并發(fā)癥逐漸減少，但支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)仍然是支架植入術(shù)后面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。最新研究顯示，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后ISR的發(fā)病率約為5%～10%[1]。本課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)的效果是PCI術(shù)后患者發(fā)生ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。支架植入術(shù)后患者采用阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑的DAPT策略治療12個(gè)月，能夠有效抑制血小板聚集，防止血栓形成[3]。有研究顯示，在常規(guī)DAPT治療下仍有10%左右的患者會(huì)出現(xiàn)ISR、卒中及心肌梗死等缺血事件，這可能與抗血小板藥物“低反應(yīng)性”或“抵抗”有關(guān)[4]。目前，臨床上對(duì)于血小板功能檢測(cè)并無(wú)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)作為一種快速、經(jīng)濟(jì)及可重復(fù)的檢測(cè)方法，在臨床上的應(yīng)用較為廣泛。其可通過(guò)花生四烯酸和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導(dǎo)劑分別檢測(cè)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛的抗血小板聚集效果。國(guó)內(nèi)外對(duì)于ISR患者給予有效治療后再次心血管事件發(fā)生情況及相應(yīng)的防治措施的研究較少。TEG檢測(cè)結(jié)果對(duì)于PCI術(shù)后患者抗血小板藥物的使用具有明確指導(dǎo)意義，但該結(jié)果對(duì)于ISR患者再血管化治療的預(yù)后是否具有指導(dǎo)意義，未見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探討TEG檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化抗血小板治療對(duì)ISR患者再血管化治療后的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率的影響，以期改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選2017年1月至2020年1月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心臟介入中心行冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為ISR的患者275例。所有患者均為PCI術(shù)后初次診斷ISR。首次行PCI的時(shí)間為2001年3月至2018年11月，發(fā)生ISR的時(shí)間為2～15年。未服用其他抗凝藥物。ISR診斷標(biāo)準(zhǔn)：PCI術(shù)后患者冠狀動(dòng)脈造影示支架植入段和(或)邊緣5 mm以?xún)?nèi)管腔直徑狹窄≥50%[5]。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果選用思創(chuàng)圖像軟件進(jìn)行分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重心臟瓣膜病、肺動(dòng)脈高壓、心源性休克或心力衰竭、嚴(yán)重肝功能不全、風(fēng)濕免疫病、惡性腫瘤、痛風(fēng)、貧血及感染性疾病等；不能耐受本研究相關(guān)的藥物；血小板功能和凝血功能異常；妊娠或哺乳期婦女；患有神經(jīng)精神性疾病不能配合研究。本研究通過(guò)中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料

收集患者年齡，性別，體質(zhì)量指數(shù)，入院時(shí)的心率、血壓，左心室射血分?jǐn)?shù)和Gensini評(píng)分等一般資料；高血壓病，高脂血癥，心肌梗死病史，卒中病史，慢性腎功能不全及吸煙史等心血管危險(xiǎn)因素；入院時(shí)總膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，空腹血糖，尿酸，肌酐，胱抑素C，同型半胱氨酸及心肌酶等血液生化指標(biāo)；β受體阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)類(lèi)及他汀類(lèi)等心血管藥物服用情況；入院前和出院前TEG結(jié)果及冠狀動(dòng)脈造影的影像資料。

1.3 分組

所有患者入院前均服用常規(guī)劑量阿司匹林(100 mg)+氯吡格雷(75 mg)1周以上，行TEG檢測(cè)。在TEG結(jié)果中，ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率(ADP抑制率)反映ADP途徑介導(dǎo)的抗血小板藥物的作用強(qiáng)弱；ADP途徑曲線(xiàn)最大振幅(maximum amplitude of adenosine diphosphate path curve，MA-ADP)反映血小板對(duì)ADP的反應(yīng)性，其值的大小表示使用ADP受體抑制劑后血栓直徑的大小[6，7]。本研究在暫不考慮出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，根據(jù)ADP抑制率和MA-ADP進(jìn)行分組，將ADP抑制率<50%定義為不達(dá)標(biāo)，ADP抑制率≥50%為達(dá)標(biāo)；MA-ADP>47 mm為不達(dá)標(biāo)，MA-ADP≤47 mm為達(dá)標(biāo)。對(duì)照組(n=184)：ADP抑制率及MA-ADP均達(dá)標(biāo)；氯吡格雷組(n=57)：ADP抑制率不達(dá)標(biāo)、MA-ADP達(dá)標(biāo)；替格瑞洛組(n=34)：ADP抑制率及MA-ADP均不達(dá)標(biāo)。對(duì)照組和氯吡格雷組繼續(xù)行阿司匹林100 mg，1次/d+氯吡格雷75 mg，1次/d治療；替格瑞洛組DAPT方案調(diào)整為阿司匹林100 mg，1次/d +替格瑞洛90 mg，2次/d。

1.4 治療及觀察指標(biāo)

所有患者住院期間根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果行普通球囊擴(kuò)張、藥物球囊擴(kuò)張、再次支架植入或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)等治療，出院后給予DAPT治療，每6個(gè)月隨訪一次。本研究的主要終點(diǎn)為MACE事件和全因死亡。MACE事件包括以下2類(lèi)。(1)再次入院：行單純冠狀動(dòng)脈造影檢查，再次PCI(普通球囊擴(kuò)張、藥物球囊擴(kuò)張、支架植入等)，CABG；(2)心源性死亡(心跳驟停、心力衰竭、心肌梗死、心源性猝死及心律失常等)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者基線(xiàn)資料比較

3組患者的基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05；表1)。

表1 3組患者臨床基線(xiàn)資料比較Table 1 Comparison of baseline data among three groups

2.2 3組患者ADP抑制率和MA-ADP比較

對(duì)照組患者ADP抑制率為(85.63±13.57)%，顯著高于氯吡格雷組的(37.60±8.19)%和替格瑞洛組的(22.74±9.76)%；替格瑞洛組MA-ADP為(52.16±4.82)mm，顯著高于對(duì)照組的(17.01±9.08)mm及氯吡格雷組的(38.69±4.68)mm，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.3 替格瑞洛治療對(duì)ADP抑制率和MA-ADP的改善情況

替格瑞洛組患者在入院后將氯吡格雷改為替格瑞洛進(jìn)行治療，出院前復(fù)查T(mén)EG。入院前替格瑞洛組ADP抑制率和MA-ADP分別為(22.74±9.76)%和(52.16±4.82)mm，換藥后為(81.04±15.01)%和(17.06±9.26)mm，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.4 3組患者預(yù)后情況比較

隨訪時(shí)間為15～52[26(18, 34)]個(gè)月。氯吡格雷組的MACE事件發(fā)生率和全因死亡率顯著高于對(duì)照組和替格瑞洛組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05；表2)。

表2 3組患者預(yù)后情況比較

2.5 影響ISR患者預(yù)后的多變量logistic回歸分析

將單因素logistic回歸分析中P<0.15的指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示糖尿病是再次入院的危險(xiǎn)因素(OR=1.89，95%CI1.08～3.32；P=0.0267)，高血壓(OR=4.67，95%CI1.07～20.48；P=0.041)和慢性心力衰竭(OR=5.22，95%CI1.49～18.32；P=0.009)是再次PCI的危險(xiǎn)因素。

ADP抑制率是再次入院、行冠狀動(dòng)脈造影檢查、再次PCI、心源性死亡及MACE的保護(hù)性因素(表3)。

表3 ADP抑制率和不同結(jié)局指標(biāo)之間的多變量logistic回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis betweenADP inhibition rate and different outcome indicators

3 討 論

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究表明，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的DAPT方案可以顯著降低PCI患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后[8-10]。支架植入術(shù)后ISR的出現(xiàn)，是患者預(yù)后不佳的主要因素[11，12]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后ISR與患者氯吡格雷低反應(yīng)性有關(guān)。臨床上，將ADP抑制率<50%定義為氯吡格雷低反應(yīng)[13]。據(jù)報(bào)道，氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生率約為30%[14]。究其原因，可能與氯吡格雷在體內(nèi)的代謝過(guò)程有關(guān)。氯吡格雷是前體藥物，必須經(jīng)過(guò)肝臟代謝為活性物質(zhì)才能發(fā)揮抗血小板聚集的作用。在代謝過(guò)程中，細(xì)胞色素酶CYP2C19發(fā)揮著最關(guān)鍵的催化作用。氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生，一方面與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)[15]。另一方面，可能與CYP2C19的活性被質(zhì)子泵抑制劑、鈣離子通道阻滯劑等藥物影響有關(guān)[16，17]。目前對(duì)ISR患者再次PCI術(shù)后抗血小板治療策略的選擇尚不明確，ISR患者長(zhǎng)期預(yù)后的臨床研究也鮮有報(bào)道。替格瑞洛是非前體藥，作為新一代的P2Y12受體拮抗劑，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝直接起效，可以更加有效且穩(wěn)定地抑制血小板聚集，多用于產(chǎn)生氯吡格雷低反應(yīng)性的患者[18]。有研究證實(shí)，PCI術(shù)后的患者在血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)下更換P2Y12受體抑制劑能夠顯著增加臨床獲益[19，20]。根據(jù)血小板功能檢測(cè)，調(diào)整抗血小板治療能否改善ISR患者長(zhǎng)期預(yù)后，有待進(jìn)一步探究。目前，臨床上對(duì)于血小板功能檢測(cè)的方法種類(lèi)繁多，但尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的方法推薦。TEG可以快速、精準(zhǔn)檢測(cè)血小板的功能和活性，系統(tǒng)分析血液凝固和溶解的全過(guò)程，在臨床上對(duì)檢測(cè)血小板功能、指導(dǎo)抗栓藥物的應(yīng)用等方面起到至關(guān)重要的作用[21]。因此，本研究根據(jù)TEG檢測(cè)結(jié)果制定個(gè)體化的藥物治療方案，探討TEG檢查指導(dǎo)下的DAPT對(duì)PCI術(shù)后ISR患者的臨床預(yù)后的影響。

本研究根據(jù)TEG檢測(cè)結(jié)果，將患者分為對(duì)照組、氯吡格雷組和替格瑞洛組，替格瑞洛組患者換藥之后的ADP抑制率顯著高于氯吡格雷組；MA-ADP顯著低于氯吡格雷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。分析原因可能是：(1)替格瑞洛是非前體藥物，無(wú)需經(jīng)肝臟代謝即可發(fā)揮作用，不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響；(2)替格瑞洛進(jìn)入人體后可快速被腸道吸收，發(fā)揮抗血小板作用，即使住院期間更換藥物，當(dāng)血藥濃度穩(wěn)定后，TEG結(jié)果仍會(huì)發(fā)生明顯改善。Storey等[22]的一項(xiàng)關(guān)于血小板抑制與患者預(yù)后的研究表明，質(zhì)子泵抑制劑的使用與氯吡格雷的血小板反應(yīng)性增高有關(guān)，而其對(duì)替格瑞洛則沒(méi)有影響，替格瑞洛的抗血小板作用比氯吡格雷更強(qiáng)。

有研究報(bào)道，行復(fù)雜PCI的患者可考慮行血小板功能檢測(cè)，進(jìn)行抗血小板藥物低反應(yīng)性人群的篩查[23]。本研究對(duì)PCI術(shù)后ISR人群的抗血小板治療進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組的全因死亡率和MACE事件發(fā)生率均明顯低于氯吡格雷組。將ADP抑制率與不同結(jié)局指標(biāo)做logistic回歸分析，顯示ADP抑制率是再次入院、行冠狀動(dòng)脈造影檢查、再次PCI、心源性死亡和MACE事件的保護(hù)性因素。值得一提的是，本研究中替格瑞洛組在更換藥物后MA-ADP值均達(dá)標(biāo)，因此不再分析其與預(yù)后指標(biāo)之間的相關(guān)性。分析原因，一方面可能由于部分患者由氯吡格雷更換為替格瑞洛后抗血小板聚集療效好轉(zhuǎn)，另一方面可能與替格瑞洛組的研究對(duì)象人數(shù)較少有關(guān)。本研究結(jié)果表明，ADP抑制率對(duì)ISR患者再次治療的預(yù)后具有很好的指導(dǎo)意義，在臨床執(zhí)行DAPT用藥的過(guò)程中，可以通過(guò)關(guān)注患者ADP抑制率是否達(dá)標(biāo)進(jìn)行抗血小板藥物的調(diào)整。

本研究通過(guò)TEG檢測(cè)結(jié)果對(duì)PCI術(shù)后發(fā)生ISR的患者所使用的抗血小板藥物進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，表明對(duì)于發(fā)生氯吡格雷低反應(yīng)性的患者，更換為替格瑞洛后可以顯著提高抗血小板聚集的效果，降低缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。在不考慮出血風(fēng)險(xiǎn)因素的前提下，隨著ADP抑制率的升高，MACE發(fā)生率顯著降低，同樣可以改善患者預(yù)后。根據(jù)TEG檢測(cè)結(jié)果對(duì)患者采取個(gè)體化抗血小板藥物治療方案，可顯著降低ISR患者再次治療后發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。