周沛，崔鳴，劉健

(1北京大學第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京100191；2北京大學人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京100044)

冠狀動脈造影是冠心病診治的基本手段，然而，冠狀動脈造影只能提供病變血管的二維圖像，其提示的狹窄程度與冠狀動脈的血運及心肌缺血并不完全相符[1]。血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是冠狀動脈功能學指標，能夠判斷病變是否存在流體動力學異常，是目前診斷心肌缺血的“金標準”，多項大型臨床研究已經(jīng)證實了FFR在心肌缺血診斷及指導冠狀動脈介入治療中的重要價值[2-4]。國內(nèi)外權威指南均推薦在臨界冠狀動脈病變中進行FFR檢查以明確是否存在心肌缺血[5-7]。

然而，目前臨床上FFR的應用率很低，接受度不高，原因主要在于FFR是一種有創(chuàng)檢查手段，壓力導絲的使用可能會增加手術難度和風險，延長手術時間，同時也會增加醫(yī)療費用，此外，腺苷等用于誘導最大充血狀態(tài)的藥物也會產(chǎn)生副作用[8]。近年來，一些無需壓力導絲即可測定FFR的技術，即“無創(chuàng)FFR”技術獲得了臨床實踐的驗證，在避免有創(chuàng)FFR不足的同時，表現(xiàn)出了良好的診斷價值，本文對無創(chuàng)FFR技術的原理、發(fā)展和臨床研究進行綜述。

1 基于冠狀動脈CT的血流儲備分數(shù)

近年來，隨著計算流體力學(computational fluid dynamics，CFD)技術的發(fā)展，人們可以通過靜態(tài)高質量的冠狀動脈CT圖像獲得冠狀動脈血流壓力信息，實現(xiàn)了冠狀動脈功能學從有創(chuàng)到無創(chuàng)的跨越，促使基于冠狀動脈CT的血流儲備分數(shù)(fractional flow reserve derived from CT coronary angiography，F(xiàn)FRCT)的出現(xiàn)[9]。FFRCT通過常規(guī)冠狀動脈CT圖像，應用圖像建模和CFD技術，模擬冠狀動脈血流和壓力的分布，從而獲得FFR值。美國的Heart Flow公司開發(fā)了首個用于臨床的FFRCT算法，該算法獲取FFRCT需要以下幾個過程：(1)利用冠狀動脈CT圖像數(shù)據(jù)，獲取心肌質量，精確構建患者心外膜冠狀動脈三維結構模型；(2)根據(jù)心肌質量，模擬正常情況下總體冠狀動脈血流及總體冠狀動脈阻力；(3)預估微血管對腺苷的舒張反應，構建最大充血狀態(tài)下冠狀動脈微循環(huán)模型；(4)計算靜息和最大充血狀態(tài)下冠狀動脈血流速度、壓力等參數(shù)，計算 FFR 值[10]。

多個臨床研究驗證了FFRCT評估冠狀動脈缺血的準確性。DISCOVER-FLOW研究[11]納入了103例冠心病患者，評估了159個病變血管，結果顯示，以有創(chuàng)FFR為參考，取0.80為FFRCT診斷缺血的閾值，其靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為87.9%、82.2%、73.9%和92.2%，診斷準確度達84.3%，說明FFRCT診斷性能良好。DeFACTO研究[12]是一個國際多中心前瞻性研究，納入了252 例疑似冠心病患者，結果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FRCT結合冠狀動脈CT診斷缺血的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為90%、54%、67%和84%，其診斷準確度達到了73%。與DISCOVER-FLOW研究和DeFACTO研究不同，HeartFlowNXT研究[13]使用了更新版本的FFRCT分析軟件，本項研究中，F(xiàn)FRCT在患者層面診斷心肌缺血的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為86%、79%、65%和92%，其診斷準確度達81%，再次證實了FFRCT優(yōu)秀的診斷價值，而該研究所使用的新版FFRCT分析軟件也獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市。

進一步的臨床研究表明，F(xiàn)FRCT能在冠心病診療方面為患者帶來臨床獲益。PLATFORM研究[14]是一個前瞻性多中心隊列研究，納入了584例新發(fā)胸痛的患者，將其分為無創(chuàng)檢查組和有創(chuàng)檢查組，每組患者內(nèi)部又分為接受常規(guī)無創(chuàng)/有創(chuàng)檢查組和FFRCT組。研究結果顯示，在有創(chuàng)檢查組中，接受常規(guī)有創(chuàng)檢查的患者中有73%的患者并未發(fā)現(xiàn)明顯冠狀動脈狹窄，而在接受FFRCT指導的患者中，只有39.4%的患者接受了進一步的有創(chuàng)檢查，其中僅在12%的患者中發(fā)現(xiàn)了明顯狹窄，這意味著FFRCT可以避免不必要的有創(chuàng)檢查，同時，2組患者在輻射量及血運重建方面無顯著差異，F(xiàn)FRCT指導的患者費用比常規(guī)有創(chuàng)檢查的患者降低32%[15,16]，說明FFRCT使患者獲得了良好的臨床預后和衛(wèi)生經(jīng)濟學效益。ADVANCE注冊研究[17]在真實世界中驗證了FFRCT指導冠心病診治的作用，其納入了38個中心共5 083例冠狀動脈CT提示存在30%～90%狹窄的冠心病患者，研究結果發(fā)現(xiàn)，在獲得FFRCT數(shù)據(jù)后，有66.9%的患者治療策略發(fā)生了改變。經(jīng)過1年的隨訪，F(xiàn)FRCT>0.8的患者再次血運重建發(fā)生率更低(5.6%和38.4%，P<0.001)，心血管死亡及心肌梗死發(fā)生率也更低(0.2%和0.8%，P=0.01)[18]。這些研究說明，F(xiàn)FRCT能夠在保證安全的同時減少有創(chuàng)冠狀動脈造影的使用，并改善臨床預后，因此，被稱為冠狀動脈造影的“守門人”。

FFRCT的局限性：(1)無法真實還原冠狀動脈擴張后微循環(huán)阻力的變化，模擬的模型可能會產(chǎn)生一定誤差；(2)FFRCT對圖像質量要求較高，部分患者會因為冠狀動脈CT圖像質量問題而無法計算FFRCT；(3)FFRCT計算耗時較長，限制了其臨床應用；(4)與FFR類似，F(xiàn)FRCT也存在“灰區(qū)”，有薈萃分析發(fā)現(xiàn)FFRCT在0.7～0.8時，其診斷準確率僅為46.1%，因此，可考慮將FFRCT的“灰區(qū)”設定為0.7～0.8[19]。

由于FFRCT的臨床研究數(shù)據(jù)尚不充足，2018年歐洲心臟病學會發(fā)布的心肌血運重建指南并未推薦其用于臨床實踐[6]，而近期發(fā)布的FFRCT應用中國專家建議指出，F(xiàn)FRCT檢查適合用于存在臨界病變(即冠狀動脈狹窄程度30%～90%)的患者，而在有心肌梗死病史、血運重建術后及微循環(huán)障礙、鈣化病變等復雜病變中的應用經(jīng)驗較少[20]。

2 基于冠狀動脈造影的無創(chuàng)血流儲備分數(shù)

2.1 定量血流分數(shù)

定量血流分數(shù)(quantitative flow ratio，QFR)無需使用壓力導絲與微循環(huán)擴張劑，僅采用冠狀動脈造影圖像進行分析，就能通過快速計算獲得FFR結果。QFR的計算首先需要在冠狀動脈造影中獲取2個投射角度>25°的圖像，對冠狀動脈樹進行三維重建。然后根據(jù)造影劑通過血管的時間、對應圖像的幀數(shù)估算血流速度，通過軟件系統(tǒng)計算每個血管節(jié)段的壓降，模擬回撤的壓力曲線，最后通過遠端壓力/近端壓力獲得QFR值[21, 22]。

QFR是目前臨床證據(jù)最為充分的基于冠狀動脈造影的功能學指標。FAVOR Plilot研究[21]是一項前瞻觀察性多中心研究，納入73例穩(wěn)定型心絞痛患者，對84處病變血管進行了FFR和QFR測量，研究結果發(fā)現(xiàn)，QFR與FFR具有良好的相關性，以FFR≤0.80為閾值，QFR診斷準確性達86%(95%CI78%～93%)。同時，QFR在降低治療費用、減少手術時間方面的優(yōu)勢，也展現(xiàn)出了其潛在的臨床應用價值。隨后在中國開展的前瞻性多中心臨床研究FAVOR Ⅱ China研究[23]再次驗證了QFR的準確性，此項研究對308例患者的328處冠狀動脈病變進行FFR和QFR測量，結果發(fā)現(xiàn)QFR在患者和血管水平的診斷準確性分別為92.4%和92.7%，耗時比FFR更短。此外，也有薈萃分析對目前QFR的臨床研究進行了分析，結果發(fā)現(xiàn)其診斷血流動力學狹窄的靈敏度和特異度分別達到94.6%和91.7%，顯著高于定量冠狀動脈造影[24]。而在日本和歐洲進行的國際多中心研究FAVOR II E-J研究[25]中，以FFR作為參考，QFR診斷的靈敏度和特異度分別達到了86.5%和86.9%，同樣高于定量冠狀動脈造影，再次證明QFR是一種快捷、安全、經(jīng)濟的冠狀動脈功能學評估手段。

QFR指導介入治療的價值仍需臨床隨機對照研究驗證。FAVOR Ⅲ China研究[26]是第一個評價QFR指導PCI效果的大型隨機對照臨床試驗，研究計劃在中國26個中心納入3 830例冠心病患者，1∶1隨機進行QFR指導或冠狀動脈造影指導的PCI治療，已于2020年1月完成病例入組，目前正在進行隨訪工作。此外，目前正在開展的FAVOR Ⅲ Europe-Japan研究(臨床試驗注冊號：NCT03729739)也正在進行中，這些研究有望為QFR指導介入治療提供更進一步的證據(jù)。

2.2 冠狀動脈造影血流儲備分數(shù)

冠狀動脈造影血流儲備分數(shù)(coronary angiography FFR，caFFR)是由中國研究團隊開發(fā)的一種新型無創(chuàng)冠狀動脈功能學評價指標。caFFR的計算原理和模型與QFR不同。caFFR通過一種優(yōu)化的計算壓力流體動力學(computational pressure-flow dynamics，CPFD)模型，基于常規(guī)血管造影圖像進行冠狀動脈三維重構，血流速度由心肌梗死溶栓治療臨床試驗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)計幀法計算，同時在術中實時采集主動脈動態(tài)壓力，通過CPFD分析計算平均主動脈壓和靶病變處壓力變化，從而計算血流儲備分數(shù)值[27]。目前caFFR已經(jīng)在中國上市。

FLASH FFR研究[27]一項前瞻多中心的臨床研究，其目的在于評價caFFR的診斷價值。這項研究在中國的6家醫(yī)院納入323例冠狀動脈狹窄30%～90%的冠心病患者，對患者的靶血管進行了FFR檢查，并完成了實時caFFR檢查，結果發(fā)現(xiàn)，以FFR作為參考，caFFR的診斷準確性達到了95.7% (95%CI93.4%～98.1%)，不劣于QFR等其他無創(chuàng)FFR技術的表現(xiàn)，靈敏度、特異度分別為90.4% (95%CI84.6%～96.2%)和98.6% (95%CI96.8%～100.0%)。而在FFR值為0.75～0.85(即“灰區(qū)”)的病變血管中，caFFR的診斷準確性、靈敏度和特異度仍然達到了89.9%、81.1%和97.0%。caFFR在取得良好診斷價值的同時，也克服了同類產(chǎn)品計算時間長的缺點，在5 min之內(nèi)即可完成分析和計算。

caFFR的不足在于其需要使用TIMI計幀法計算血流速度，造影劑注射速度可能會影響caFFR的測量。此外，caFFR目前還處于早期開發(fā)階段，目前沒有caFFR與冠心病患者預后方面的研究[27]。正在開展的FLASH FFR Ⅱ研究(臨床試驗注冊號：NCT04575207)是一項多中心臨床隨機非劣效性試驗，擬納入2 000例冠心病患者，隨機分配到caFFR指導PCI組或FFR指導PCI組，主要終點事件是術后12個月主要心血管不良事件的發(fā)生率，該研究有望進一步驗證caFFR指導優(yōu)化PCI的效果和安全性，為caFFR的臨床應用提供更多證據(jù)。

2.3 FFRangio

FFRangio是由CathWorks公司開發(fā)的一種基于血管造影的冠狀動脈功能學評估技術，同樣無需壓力導絲和血管擴張劑即可計算FFR。FFRangio系統(tǒng)使用專用的軟件，利用至少2個投照角度的冠狀動脈造影圖像重建為三維冠狀動脈模型，該模型類似于一個電路，每個血管節(jié)段是這個電路中的電阻。血管節(jié)段的長度和直徑?jīng)Q定了血管的“阻抗”，而血管的“阻抗”可反映其血流量。正常血管的最大血流量是根據(jù)血管體積和總長度來估計的，病變血管的FFRangio是由狹窄處最大血流量和參考血管處最大血流量的比值計算得到的[28]。

Pellicano等[28]分析了184例患者203處冠狀動脈病變的FFR與線下計算的FFRangio，結果發(fā)現(xiàn)FFRangio與FFR具有良好的一致性，以0.80為FFR閾值，F(xiàn)FRangio的靈敏度、特異度和準確性分別為88%、95%和93%。FAST-FFR研究是一項國際多中心的前瞻性研究，共納入301例患者319處病變血管，結果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FRangio的靈敏度和特異度分別為94%和91%，準確性為92%，與FFR相關性良好(r=0.80，P<0.001)，然而，該研究并沒有明確說明FFRangio分析需要的時間[29]。

3 無創(chuàng)血流儲備分數(shù)技術的局限性

目前無創(chuàng)FFR技術的發(fā)展還存在一些技術上的限制?；趫D像的無創(chuàng)血流儲備分數(shù)面臨的最大挑戰(zhàn)之一是建立精確的邊界條件，以反映冠狀動脈血流動力學，然而，不同患者之間血流動力學特征可能存在較大的變異[30]。冠狀動脈微循環(huán)的變異性比冠狀動脈解剖學變異性對模擬FFR的影響更大[31]，這增加了血流動力學分析的復雜性。由于微循環(huán)障礙會影響FFR的測量，因此，在微循環(huán)障礙的患者中，F(xiàn)FR與無創(chuàng)FFR的差異可能會更大。

基于圖像的無創(chuàng)FFR技術對冠狀動脈造影和圖像質量具有較高的要求，如需要良好的造影劑填充、采集過程中減少位移、避免圖像重疊等。有關QFR的研究發(fā)現(xiàn)，如果沒有提前對術者進行專門指導，將有41%的冠狀動脈造影圖像無法成功獲取QFR[32]，因此，在進行無創(chuàng)FFR檢測前，需要對冠狀動脈造影過程進行統(tǒng)一的標準化技術培訓。

此外，目前無創(chuàng)FFR技術還在開發(fā)驗證階段，其對冠狀動脈缺血的診斷價值仍需大型臨床研究驗證。無創(chuàng)FFR技術指導介入治療的安全性和有效性尚未證實，特別是在復雜病變中，無創(chuàng)FFR技術的應用價值仍有待進一步研究。

4 總 結

血流儲備分數(shù)是指導精準冠狀動脈介入治療的工具，是目前評價冠狀動脈缺血的“金標準”。基于圖像的無創(chuàng)FFR技術可以避免傳統(tǒng)有創(chuàng)FFR的局限性，無需使用壓力導絲和血管擴張劑，節(jié)省手術時間和費用，降低有創(chuàng)操作風險，有望取代有創(chuàng)FFR在臨床中進行推廣。目前已有多個無創(chuàng)FFR技術上市，其臨床實際應用價值仍需大型臨床研究證實，未來的研究將主要集中在算法優(yōu)化、指導介入策略及評估復雜病變等方面。