陳昊文， 陳淼鑫， 劉曄宏， 張鈺華， 徐首紅

（華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，結(jié)構(gòu)可控先進(jìn)功能材料及其制備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200237）

癌癥是威脅人類健康的一大殺手，目前我國癌癥防控形勢(shì)嚴(yán)峻，防治難度巨大[1]。然而，傳統(tǒng)的化學(xué)療法治療癌癥的效果并不理想，現(xiàn)有抗癌藥物在以較高劑量使用時(shí)往往具有較高的細(xì)胞毒性，引起顯著的副作用[2-5]。這促使人們不斷探索新型藥物載體來克服傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)。到目前為止已經(jīng)開發(fā)了多種藥物載體，包括聚合物[6]、膠束[7]、脂質(zhì)體[8]、樹枝狀大分子[9]、納米顆粒[10]等。其中，介孔二氧化硅納米顆粒（MSNs）因具有較大的比表面積、良好的生物相容性、穩(wěn)定的多孔結(jié)構(gòu)以及表面易于修飾等特點(diǎn)而成為研究熱點(diǎn)[11]。對(duì)MSNs表面進(jìn)行修飾，不僅可以提高裝載藥物的效果[12,13]，同時(shí)還能利用腫瘤組織與正常組織微環(huán)境的不同之處，構(gòu)建具有不同敏感響應(yīng)型的載體，例如pH響應(yīng)[14-16]、還原響應(yīng)[17-18]、溫度響應(yīng)[19,20]、超聲響應(yīng)等[21,22]。Yang等[23]構(gòu)建了一種pH敏感的多功能包膜型介孔二氧化硅，首先通過縮醛鍵將聚（N-丁二酰丙烯酸酯）涂覆在MSNs表面，然后將阿霉素（DOX）加載到MSNs孔道中，DOX在中性條件下表現(xiàn)出較低的藥物釋放，而在酸性條件下表現(xiàn)出有效的刺激響應(yīng)型釋放。此外，該研究中還引入了葉酸作為靶向成分，以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向能力；Cheng等[24]在MSNs表面修飾了細(xì)胞穿透肽，在對(duì)藥物進(jìn)行有效封裝的同時(shí)，還增強(qiáng)了藥物輸送體系的細(xì)胞轉(zhuǎn)染能力。盡管上述藥物輸送體系具有優(yōu)良的靶向功能或細(xì)胞轉(zhuǎn)染能力，但是這些功能分子在后續(xù)的研究中也暴露出了很多問題。比如，細(xì)胞穿透肽雖然能夠協(xié)助載體更加快速地進(jìn)入細(xì)胞，但是其本身并不具備選擇性，即在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)進(jìn)入正常細(xì)胞，從而引起強(qiáng)烈的副作用[25]。為了避免這些功能分子帶來的不利影響，需要對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù)，即在正常生理環(huán)境下對(duì)這些功能分子進(jìn)行屏蔽，使之不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響，但在腫瘤環(huán)境下能夠暴露出來作用于腫瘤細(xì)胞。

甲基-2-丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯（MEO2MA）與聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯（OEGMA）的聚合物中含有大量醚氧鍵，在水溶液中可以與水分子間形成氫鍵，因此在其低臨界溶解溫度（LCST）以下呈親水性，當(dāng)環(huán)境溫度高于其LCST時(shí)，氫鍵結(jié)構(gòu)被破壞，聚合物由親水性轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷裕Y(jié)構(gòu)由舒展?fàn)顟B(tài)變?yōu)槭湛s狀態(tài)。聚甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯（PDPA）是一種pH敏感聚合物，其側(cè)鏈中含有的氮原子，在酸性環(huán)境中會(huì)發(fā)生質(zhì)子化反應(yīng)，從而導(dǎo)致聚合物由疏水性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性。

本文通過溶膠凝膠法首先制備了MSNs；然后通過取代反應(yīng)在MSNs表面引入溴原子制備了MSNs-Br，以便通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）在MSNs表面修飾聚合物PDPA，合成MSNs-PDPA-Br；最后在PDPA鏈的尾端修飾了靶向分子葉酸（FA），制備了MSNs-PDPA-FA。

除此之外，利用ATRP反應(yīng)制備了pH/溫度雙重響應(yīng)型聚合物P（MEO2MAm-co-OEGMAn）-b-PDPAp。根據(jù)本課題組之前的研究[26]，聚合物的LCST可根據(jù)其單體物質(zhì)的量之比進(jìn)行調(diào)節(jié)。本文直接合成了所需LCST的聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10（下文簡(jiǎn)寫為Polymer），并研究了其溫度與pH響應(yīng)特性。將P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10自組裝在修飾了PDPA-FA的MSNs表面，構(gòu)成核-殼結(jié)構(gòu)自組裝體系MSNs-PDPA-FA@Polymer，并用經(jīng)過修飾的MSNs包載藥物DOX（DOX@MSNs-PDPA-FA@Polymer）進(jìn)行了體外模擬釋藥，研究了該載體的可控釋藥條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料和試劑

十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）、氫氧化鈉（NaOH）、正硅酸四乙酯（TEOS）、甲苯、三乙胺（TEA）、2-溴異丁酰溴（BiBB，w=98%）、四氫呋喃（THF）：分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；五甲基二乙烯三胺（PMDETA,w=98%）、甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯（DPA）、溴化亞銅（CuBr，w=98%）、FA（w=97%）、二甲基亞砜（DMSO）：分析純，上海泰坦試劑有限公司；MEO2MA（w=97%）、OEGMA（w=97%，重均分子量為 475）、2-溴異丁酸乙酯（w=98%, EBiB）、二氯甲烷（DCM）、中性氧化鋁（Al2O3, 110~200 μm）、正己烷（NHX）：分析純，上海麥克林生化科技有限公司。

1.2 測(cè)試與表征

核磁共振波譜（NMR）儀：瑞士布魯克公司AVANCE Ⅲ 400 MHz型，測(cè)試溫度25℃，溶劑CDCl3；動(dòng)態(tài)光散射（DLS）儀：英國Malvern儀器公司Nano ZS型，樣品均分散于超純水中；紫外-可見分光光度計(jì)（UV-Vis）：日本島津公司UV-2 450型；傅里葉紅外光譜（FT-IR）儀：美國尼高力公司Nicolet 6 700型，KBr壓片；高效凝膠滲透色譜（GPC）儀：英國Malvern儀器公司PL-GPC50型，THF作流動(dòng)相；比表面積（BET）與孔徑分析儀：美國Micromeritics儀器公司ASAP 2020型。

1.3 聚合物 P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10的合成

1.3.1 MSNs的合成 將CTAB溶解于超純水中，隨后加入2 mol/L的NaOH溶液，攪拌并升溫至80 ℃；在大力攪拌下向體系中勻速滴加TEOS，80 ℃繼續(xù)反應(yīng)2 h。用超純水與乙醇交替洗滌以除去體系中的NaOH，60 ℃下真空干燥后置于馬弗爐中煅燒除去CTAB模板，得到白色的MSNs。

1.3.2 MSNs-Br的合成 將MSNs分散在甲苯中，在冰水浴避光攪拌下加入TEA和BiBB，并向體系中通入氮?dú)庖猿ンw系中的氧氣，30 min后撤去冰水浴并移至30 ℃環(huán)境下避光反應(yīng)24 h。用乙醇洗滌，真空干燥后得白色固體產(chǎn)物MSNs-Br。

1.3.3 MSNs-PDPA-Br的合成 將MSNs-Br分散在超干THF中，加入配體PMDETA和單體DPA，重復(fù)液氮冷凍抽真空-解凍充氮?dú)獾倪^程，確保反應(yīng)體系處于無水無氧狀態(tài)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入催化劑CuBr。然后，將反應(yīng)體系轉(zhuǎn)移至恒溫箱中，30 ℃繼續(xù)反應(yīng)24 h，用截留分子量為14 000的透析袋透析除去Cu2+，經(jīng)冷凍干燥后得白色固體產(chǎn)物MSNs-PDPA-Br。

1.3.4 MSNs-PDPA-FA的合成 將MSNs-PDPA-Br與FA分散溶解在DMSO中，加入幾滴三乙胺調(diào)節(jié)溶液至堿性，通過排空氣法向體系中通入氮?dú)庖猿パ鯕猓?0 ℃下反應(yīng)12 h，用DMSO洗滌除去未反應(yīng)的FA，常溫下真空干燥得黃色固體產(chǎn)物MSNs-PDPA-FA。

1.3.5 pH/溫度多重響應(yīng)型聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10的合成[27]在反應(yīng)茄瓶中加入單體MEO2MA與OEGMA、引發(fā)劑EBiB、配體PMDETA以及溶劑DCM。攪拌混合均勻后，進(jìn)行“1.3.3”節(jié)中除水除氧的過程并在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入CuBr。然后將反應(yīng)體系轉(zhuǎn)移至恒溫箱中，30 ℃反應(yīng)12 h后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將DPA轉(zhuǎn)移至上述反應(yīng)體系中，30 ℃繼續(xù)反應(yīng)12 h后，打開瓶塞以終止反應(yīng)，以DCM為洗脫液，通過Al2O3層析柱除去反應(yīng)體系中的催化劑CuBr2。最后旋蒸除去DCM，用-20 ℃的正己烷進(jìn)行沉降，除去上層液體，室溫下真空干燥得到無色透明的黏稠物質(zhì)即為聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10。

1.4 MSNs-PDPA-FA@Polymer自組裝體系的制備

首先，將MSNs-PDPA-FA均勻分散在磷酸鹽緩沖液（PBS）中；然后，將聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10溶解在THF中并加入到MSNs-PDPA-FA的PBS中，敞口攪拌使THF揮發(fā)，在pH=7.4的環(huán)境下通過疏水作用制備MSNs-PDPA-FA@Polymer；最后將DOX與MSNs-PDPA-FA同時(shí)分散溶解在PBS中，待DOX進(jìn)入MSNs的孔道之后，加入Polymer的THF溶液，繼續(xù)攪拌12 h，制得包載有抗癌藥物DOX的納米顆粒DOX@MSNs-PDPA-FA@Polymer，該藥物載體的制備示意圖如圖1所示。

圖1 MSNs的聚合物修飾及其pH響應(yīng)藥物釋放行為示意圖Fig.1 Schematic diagram of polymer modification and the pH-responsive drug release behavior of MSNs

1.5 DOX@MSNs-PDPA-FA@Polymer的藥物釋放實(shí)驗(yàn)

載藥納米顆粒的藥物釋放行為示意圖如圖1所示。釋藥實(shí)驗(yàn)分為兩組進(jìn)行。第一組準(zhǔn)備4份載有DOX的納米顆粒，分別將其置于不同環(huán)境下；第二組準(zhǔn)備1份載藥納米顆粒，將其置于pH=7.4、44 ℃的環(huán)境中，在釋藥8 h后將pH調(diào)節(jié)為5.0以檢測(cè)藥物的釋放情況。通過紫外-可見分光光度計(jì)測(cè)量不同時(shí)間下DOX在485 nm處的吸光度值。其中，每個(gè)時(shí)刻下載藥顆粒中釋放的DOX紫外吸收強(qiáng)度與載藥顆粒中包載的所有DOX的紫外吸收強(qiáng)度的比值即為該時(shí)刻下的累計(jì)釋放量。

2 結(jié)果與討論

2.1 MSNs-PDPA-FA的性能表征

樣品的紅外譜圖如圖2（a）所示，對(duì)于MSNs來說，1 080、941、802 cm?1處出現(xiàn)的特征峰歸屬于Si-O鍵伸縮振動(dòng)、Si-OH鍵以及Si-O-Si鍵的彎曲振動(dòng)。在修飾了Br原子以及PDPA后，在694 cm?1處出現(xiàn)了C-Br鍵的伸縮振動(dòng)峰；在1 550、1 240 cm?1處出現(xiàn)了PDPA的特征峰，這歸屬于C=O鍵和C-O-C鍵的伸縮振動(dòng)。在接枝FA后，694 cm?1處歸屬于C-Br鍵的特征峰消失，表明MSNs-PDPA-Br上的Br原子已被取代，并且在3 420 cm?1處出現(xiàn)了FA中氨基的特征峰，這歸屬于伯胺中N-H鍵的伸縮振動(dòng)，而PDPA鏈中的N原子為叔氮，不會(huì)產(chǎn)生N-H鍵的振動(dòng)，證明PDPA和FA被有效修飾到MSNs表面。

圖2 樣品的 （a） 紅外光譜圖和（b） Zeta 電位圖Fig.2 （a） FT-IR spectra and （b） Zeta potential of samples

如圖2（b）所示，樣品的表面電位隨著MSNs表面的逐步功能化而改變，MSNs、MSNs-Br、MSNs-PDPA-Br、MSNs-PDPA-FA在pH=7.4下的表面電位分別為-22.3、-3.9、-16.6、-4.9 mV，在接枝FA分子后，MSNs的表面電位轉(zhuǎn)變?yōu)榻咏娭行?，這可以認(rèn)為是FA分子表面帶有的正電荷中和了MSNs-PDPA-Br上的負(fù)電荷，印證了官能團(tuán)或功能分子被連續(xù)修飾到MSNs表面。PDPA在酸性環(huán)境中容易與H+發(fā)生質(zhì)子化反應(yīng)，由疏水的收縮結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水的伸展結(jié)構(gòu)，如圖2（b）所示，將溶液pH調(diào)節(jié)為5.0后，MSNs-PDPA-FA的表面電位發(fā)生電荷反轉(zhuǎn)，由-4.9 mV轉(zhuǎn)變?yōu)?1.0 mV。

除此之外，還可通過其粒徑變化測(cè)定MSNs-PDPA-FA的pH敏感點(diǎn)（圖3（a））。當(dāng)溶液的pH為3.0～5.5時(shí)，PDPA為伸展?fàn)顟B(tài)，粒徑較大，保持在250 nm左右；將溶液的pH調(diào)至6.0以上時(shí)，PDPA結(jié)構(gòu)收縮，粒子的粒徑減小，最終在pH=7.4時(shí)減至211 nm左右。不同pH下的粒徑變化曲線如圖3（b）所示，當(dāng)pH=5.5～6.0時(shí)粒徑發(fā)生突變，故MSNs-PDPA-FA的pH敏感點(diǎn)位于這個(gè)區(qū)間。腫瘤外部環(huán)境的pH＞6.5，因此該載體可以避免藥物在腫瘤外部環(huán)境下的過早釋放，實(shí)現(xiàn)藥物的有效控釋。

圖3 MSNs-PDPA-FA在不同pH下的（a）粒徑分布曲線和（b）平均粒徑Fig.3 （a） Particle size distribution and （b） average particle size of MSNs-PDPA-FA at different pH values

2.2 P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10的結(jié)構(gòu)和性能表征

殼層聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10的1H-NMR譜圖如圖4所示?；瘜W(xué)位移在0.6～1.2處出現(xiàn)的峰代表聚合物主鏈上的-CH3特征峰，1.6～2.1處代表主鏈上的-C-CH2-特征峰，3.4處代表側(cè)鏈末端的-O-CH3-特征峰，3.5～3.8處出現(xiàn)與醚氧鍵相連的亞甲基上的氫特征峰，在2.7以及3.0處出現(xiàn)了與二異丙胺基相連的亞甲基（-N-CH2-）特征峰以及異丙基上的氫特征峰，說明通過ATRP反應(yīng)成功合成了聚合物 P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10。

圖4 P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10在 CDCl3中的1H-NMR譜圖Fig.4 1H-NMR spectrum of P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10 in CDCl3

聚合物水溶液的透光率隨溫度變化的結(jié)果如圖5（a）所示。隨著溫度的升高，聚合物溶液的透光率發(fā)生了明顯變化，在較低溫度時(shí)，透光率接近100%；當(dāng)溫度升高時(shí)，聚合物中的醚氧鍵與水分子之間形成的氫鍵因高溫而斷裂，聚合物因此由親水轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷?，其水溶液由澄清變?yōu)闇啙?，透光率?4 ℃時(shí)由97%迅速降低至1%，接近于0。

在25 ℃下，該聚合物的透光率隨pH變化的結(jié)果如圖5（b）所示。首先將聚合物水溶液調(diào)節(jié)至pH=3，滴加NaOH溶液使pH按照0.5或1個(gè)pH單位梯度升高。當(dāng)溶液在較低的pH時(shí)，聚合物為親水結(jié)構(gòu)，故溶液澄清透明；將溶液的pH調(diào)至6.0以上時(shí)，PDPA發(fā)生去質(zhì)子化反應(yīng)，溶液的透光率急劇降低。由圖5可知，該聚合物的LCST為44 ℃，pH敏感點(diǎn)位于6.0附近。

圖5 P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10 水溶液透光率與 （a）溫度和（b） pH 的變化關(guān)系Fig.5 Transmittance of P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10 solution as a function of （a） temperature and （b） pH value

2.3 MSNs-PDPA-FA@Polymer自組裝體系的表征

2.3.1 MSNs-PDPA-FA@Polymer的表征 圖6（a）分別為MSNs、MSNs-PDPA-FA 以及MSNs-PDPA-FA@Polymer的TEM圖，可以看到MSNs具有清晰規(guī)則的孔道結(jié)構(gòu)，在組裝聚合物后，孔道結(jié)構(gòu)消失，并且還能看到MSNs-PDPA-FA@Polymer的核-殼結(jié)構(gòu)。從粒徑分布上（圖6（b））可以觀察到，隨著聚合物的修飾，其粒徑逐漸由170 nm增至240 nm；MSNs的比表面積為1 133 m2/g，而在修飾PDPA-FA后，其比表面積下降到505 m2/g，在聚合物自組裝后，比表面積進(jìn)一步下降到490 m2/g（圖6（c）），其孔徑也由2.46 nm降至2 nm以下（圖6（d）），證明聚合物的修飾能夠很好地覆蓋MSNs的孔道。以上結(jié)果均證明了聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10能夠被自組裝到MSNs-PDPA-FA表面。

圖6 樣品的（a）TEM 圖；（b）DLS 粒徑分布；（c） N2 吸附-脫附曲線；（d） 孔徑分布曲線Fig.6 （a） TEM images; （b） DLS size distribution; （c） nitrogen absorption-desorption isotherms and （d） pore size distributions of samples

樣品熱重分析結(jié)果（圖7）也顯示，從30 ℃升溫到900 ℃的過程中，樣品的失重率不斷增大，900 ℃時(shí)MSNs的失重率為3.82%，可以歸因于其表面吸附的水分蒸發(fā)；MSNs-PDPA-Br、MSNs-PDPA-FA和MSNs-PDPA-FA@Polymer的失重率分別達(dá)到了24.52%、29.14%和33.70%，通過分析可以大致估算出，自組裝到MSNs表面的FA含量為46.2 mg/g，溫敏聚合物的含量約為45.6 mg/g。以上種種分析均證明了聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10能夠被自組裝到MSNs-PDPA-FA表面。

圖7 樣品的熱重分析曲線Fig.7 TGA curves of samples

2.3.2 MSNs-PDPA-FA@Polymer的溫度響應(yīng)性 將MSNs-PDPA-FA@Polymer分散于超純水中，其粒徑隨溫度的變化如圖8所示。當(dāng)溫度在聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10的LCST以下時(shí)，整個(gè)自組裝體系的粒徑相對(duì)變化不大，維持在240 nm左右；當(dāng)環(huán)境溫度為44～48 ℃時(shí)，粒徑急速降低至215 nm左右；當(dāng)溫度提高至聚合物的LCST以上時(shí)，其粒徑與自組裝前的MSNs-PDPA-FA顆粒相似。由此得出，修飾到MSNs表面的聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10，在溫度上升到其LCST以上時(shí)，由于疏水作用會(huì)發(fā)生大幅度的收縮，有望將MSNs上的功能分子FA暴露出來，使其起到靶向作用。

圖8 MSNs-PDPA-FA@Polymer的粒徑與溫度的關(guān)系Fig.8 Size of MSNs-PDPA-FA@Polymer as a function of temperature

2.3.3 MSNs-PDPA-FA@Polymer的pH響應(yīng)性 室溫下將MSNs-PDPA-FA@Polymer分散于超純水中，其Zeta電位隨pH的變化如圖9所示。在將樣品的pH由7.4調(diào)節(jié)為5.0后，自組裝體系的Zeta電位發(fā)生了反轉(zhuǎn)，由pH=7.4下的-11.7 mV反轉(zhuǎn)到20.6 mV，該電位與圖2（b）中pH=5.0下MSNs-PDPA-FA的電位相一致，證明了當(dāng)pH=5.0時(shí)，該自組裝結(jié)構(gòu)發(fā)生了解離，導(dǎo)致FA分子重新暴露在MSNs表面。雖然在酸性環(huán)境下，殼層的聚合物從MSNs表面脫落，但接枝在MSNs表面的PDPA-FA聚合物鏈此時(shí)因發(fā)生了質(zhì)子化而變得親水，處于伸展?fàn)顟B(tài)。當(dāng)pH=5.0時(shí)，MSNs-PDPA-FA的粒徑為247.9 nm，而殼層聚合物未脫落時(shí)的粒徑為240 nm，因此降低pH所測(cè)得的粒徑并未發(fā)生較大改變。

圖9 25 ℃下 MSNs-PDPA-FA@Polymer的Zeta電位與 pH的關(guān)系Fig.9 Zeta potential of MSNs-PDPA-FA@Polymer as a function of pH values at 25 ℃

2.4 MSNs-PDPA-FA@Polymer在不同環(huán)境下的藥物釋放

DOX的連續(xù)累計(jì)釋放曲線如圖10（a）所示，在pH=7.4、37 ℃下，48 h累計(jì)釋放量只有10%；將溫度升高至44 ℃，48 h累計(jì)釋放量也僅僅增加到了20%；在pH=5.0、37 ℃下，DOX的48 h累計(jì)釋放量可達(dá)50%；然而當(dāng)同時(shí)改變溫度和pH時(shí)，DOX的48 h累計(jì)釋放量達(dá)到了65%。44 ℃時(shí)DOX的pH分階段釋放曲線如圖10（b）所示，當(dāng)pH=7.4時(shí)，藥物前8 h的累計(jì)釋放量只有8%；將環(huán)境的pH調(diào)節(jié)為5.0，此時(shí)PDPA迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性，結(jié)構(gòu)舒展，MSNs的孔道得以打開，藥物從中釋放，因此在8 h處出現(xiàn)了一個(gè)極明顯的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，最終在50 h處釋放量達(dá)到了65%。實(shí)驗(yàn)證明，該載體能夠?qū)崿F(xiàn)較好的藥物封裝效果，并且可以靈敏地響應(yīng)周圍環(huán)境變化，實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放。

圖10 MSNs-PDPA-FA@Polymer的（a）釋藥動(dòng)力學(xué)曲線和（b）多階段pH響應(yīng)釋藥曲線（44 ℃）Fig.10 （a） Drug release kinetics curves and （b） the programmable drug release curves of MSNs-PDPA-FA@Polymer at 44 ℃

3 結(jié) 論

（1）合成了特定LCST的pH/溫度響應(yīng)聚合物P（MEO2MA90-co-OEGMA10）-b-PDPA10，并通過疏水作用將其自組裝到MSNs-PDPA-FA納米顆粒的表面，制備了pH/溫度雙重敏感的核-殼結(jié)構(gòu)納米顆粒。

（2）該納米顆粒能夠很好地封裝藥物，在高溫以及酸性環(huán)境下能促進(jìn)藥物釋放。