吳豐田，李 俊，孫藝嘉，曾 蓉，任 涵，劉秀萍，張彩虹，閆芳明，吳 玲，崔春娜

（1.東華理工大學江西省聚合物微納制造與器件重點實驗室,南昌330032；2.寧德師范學院化學與材料學院,福建省特色生物化工材料重點實驗室,寧德352000）

Ullmann反應是構(gòu)建碳氮鍵的經(jīng)典方法之一［1，2］.在此類反應中，配體能與銅形成活性更高的絡(luò)合物來促進反應高效進行，因此新配體的發(fā)現(xiàn)和合成受到化學工作者的廣泛關(guān)注［3，4］.通常，配體化合物中含有氮、氧或磷等原子［5~7］，如N-甲基-2-?；趸愢?］、氟哌酸［9］、N，N-二甲基乙二胺［10］、L-脯氨酸［11］、肌醇［12］和蔗糖［13］等（圖1）.

Fig.1 Some typical ligands

蠶絲蛋白是一種含有甘氨酸、丙氨酸和色氨酸等18種氨基酸的天然高分子化合物［14］，其包含的一些氨基酸已被用于催化多種反應，如色氨酸用于催化不對稱反應［15］，丙氨酸可催化苯乙酮、茴香胺和醛之間的Mannich反應［16］.此外，由于這些氨基酸含有氨基和羧基，能夠與金屬配位，改善金屬的催化活性，因此也被用于催化偶聯(lián)反應［17］.然而，天然高分子蠶絲蛋白用作金屬配體來催化偶聯(lián)反應的研究尚鮮有報道.

為了繼續(xù)在配體輔助銅催化偶聯(lián)反應方面的研究［18~22］，本文采用組合體系“碘化亞銅/蠶絲蛋白”催化芳香鹵代烴和咪唑之間發(fā)生偶聯(lián)反應，得到多種高產(chǎn)率的產(chǎn)物.該反應不僅有廣闊的底物普適性，可實現(xiàn)底物克級規(guī)模的制備，還可用于2-苯基吲哚和三氮唑的合成中.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

石油醚、咪唑、2-甲基咪唑、苯并咪唑、4-甲基碘（溴或氯）苯、3-甲基碘（溴或氯）苯、對苯基碘（溴）苯、1-碘（溴）代萘、對甲氧基碘（溴或氯）苯、3，5-二甲基碘（溴）苯、對氟碘苯、對氯碘苯、對溴碘苯、1，4-二碘苯、對乙?；獗?、對硝基碘苯、3-碘代噻吩和2-碘代吡啶均為分析純，購于上海泰坦科技股份有限公司；蠶絲蛋白（水解后純度為90%）購于天津希恩思生化科技有限公司；柱層析硅膠（200~300目）和薄層析硅膠板購于青島海洋化工有限公司；其它試劑均購于上海市薩恩化學技術(shù)有限公司或北京百靈威科技有限公司.

AVANCEⅢ400型核磁共振波譜儀（1H NMR），瑞士Bruker公司；7890A/5975C型氣-質(zhì)聯(lián)用儀（GCMS），美國Agilent公司.

1.2 實驗過程

1.2.1 目標化合物的合成 目標化合物3的合成路線如Scheme 1所示.將0.5 mmol芳基鹵代烴（對碘甲苯，1a）、1.0 mmol咪唑（2a）、0.05 mmol碘化亞銅、30 mg蠶絲蛋白、1.0 mmol氫氧化鉀（KOH）和1.0 mL二甲亞砜（DMSO）加入10 mL帶有磁子的V型反應管中，于110℃反應12 h.反應完畢，向體系中加入飽和氯化鈉溶液（5.0 mL），隨后用10.0 mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥30 min，濃縮，經(jīng)硅膠色譜柱純化，即得到目標產(chǎn)物N-對甲基苯基咪唑（3a）.

Scheme 1 Substrate scope of the reaction

采用相同的方法和路線分別制備N-間甲基苯基咪唑（3b）、N-聯(lián)苯基咪唑（3c）、N-1-萘基苯基咪唑（3d）、N-對甲氧基苯基咪唑（3e）、N-1，3-二甲基苯基咪唑（3f）、N-對氟苯基咪唑（3g）、N-對氯苯基咪唑（3h）、N-對溴苯基咪唑（3i）、N-對碘苯基咪唑（3j）、N-對乙酰基苯基咪唑（3k）、N-對硝基苯基咪唑（3l）、N-3-噻吩基咪唑（3m）、N-2-吡啶基咪唑（3n）、N-對甲基苯基-2-甲基咪唑（3o）、N-對甲基苯基苯并基咪唑（3p）、2-苯基吲哚（3q）和N-芐基-4-苯基環(huán)-1，2，3-氮唑（3r）.反應物和產(chǎn)物對應如下：對甲基碘（溴或氯）苯和咪唑，化合物3a；間甲基碘（溴或氯）苯和咪唑，化合物3b；對苯基碘（溴）苯和咪唑，化合物3c；1-碘（溴）代萘和咪唑，化合物3d；對甲氧基碘（溴或氯）苯和咪唑，化合物3e；3，5-二甲基碘（溴）苯和咪唑，化合物3f；對氟碘苯和咪唑，化合物3g；對氯碘苯和咪唑，化合物3h；對溴碘苯和咪唑，化合物3i；1，4-二碘苯和咪唑，化合物3j；對乙?；獗胶瓦溥颍衔?k；對硝基碘苯和咪唑，化合物

3l；3-碘噻吩和咪唑，化合物3m；2-碘吡啶和咪唑，化合物3n；對碘甲苯和2-甲基咪唑，化合物3o；對碘甲苯和苯并咪唑，化合物3p；2-碘苯胺和苯乙炔，化合物3q；2-碘苯胺、苯乙炔和疊氮化鈉，化合物3r.

1.2.2 目標化合物的表征 化合物3a~3r的物態(tài)、熔點和產(chǎn)率列于表1，1H NMR數(shù)據(jù)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)列于表2，核磁共振波譜圖見本文支持信息圖S1~圖S18.

Table 1 Appearance,yields and melting point data of target compounds 3a—3l

Table 2 1H NMR and MS data of target compounds 3a—3r

2 結(jié)果與討論

2.1 反應條件篩選

以對碘甲苯（1a）與咪唑（2a）之間的反應為模型反應進行反應條件的篩選.如表3所示，在碘化亞銅和蠶絲蛋白聯(lián)合作用下，化合物1a與化合物2a可順利發(fā)生反應生成芳基化產(chǎn)物3a（表3中Entry 1）.對影響反應的銅鹽進行了篩選，發(fā)現(xiàn)碘化亞銅催化活性較好（表3中Entries 2~10）.配體能夠改變銅催化劑的活性，因此考察了一些常見氨基酸對模型反應活性的影響，發(fā)現(xiàn)均不及蠶絲蛋白的催化活性高（表3中Entries 11~14）.在堿的篩選中，發(fā)現(xiàn)氫氧化鉀對反應進行最有利（表3中Entries 15~19）.當只有碘化亞銅作催化劑時，產(chǎn)物的產(chǎn)率下降到54%，表明蠶絲蛋白起到了促進反應進行的作用（表3中Entry 15）.在對反應溶劑的考察中發(fā)現(xiàn)，極性溶劑對反應活性的影響高于非極性溶劑（表3中Entries 20~24），二甲亞砜最有利于反應的進行.最后，對反應催化劑量、時間和溫度進行了考察（表3中Entries 25~28）.確定反應的最佳條件如下：碘化亞銅（10%，摩爾分數(shù)）和蠶絲蛋白（30 mg）為催化劑，KOH作堿，DMSO作溶劑，反應溫度為110℃，反應時間為12 h.此外，此反應可進行放大規(guī)模的制備，即組合體系“碘化亞銅/蠶絲蛋白”可催化10 mmol對碘甲苯和20 mmol咪唑發(fā)生偶聯(lián)反應，生成了1.36 g的目標產(chǎn)物3a（表3中Entry 15）.

2.2 底物拓展

在最優(yōu)反應條件下，對反應的底物普適性進行了考察.由Scheme 1可以看出，芳香碘代物的反應活性要優(yōu)于芳香溴（氯）代物（3a~3f）；在考察電子效應對反應活性的影響時發(fā)現(xiàn)，給電子基取代的芳香鹵代物比吸電子取代的底物活性高（3a，3b，3c~3evs.3k~3l）；在考察位阻效應對反應活性的影響時發(fā)現(xiàn)，位阻較大的底物反應活性不高（3a~3b）；鹵素（氟、氯、溴和碘）取代的反應物均能和咪唑發(fā)生反應，生成相應產(chǎn)物（3g~3j）；在該反應條件下，雜環(huán)芳香鹵代物可與咪唑發(fā)生反應，生成相應產(chǎn)物（3m~3n）.此外，對碘甲苯分別與2-甲基咪唑和苯并咪唑發(fā)生反應，生成相應產(chǎn)物（3o~3p）.

Table 3 Optimization of reaction conditions a

2.3 反應機理探究

基于上述實驗結(jié)果和有關(guān)銅催化碳氮偶聯(lián)反應的研究［23~30］，提出了此反應的機理（Scheme 2）.在反應開始階段，CuI和蠶絲蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)化為絡(luò)合物CuΙL；隨后，其與芳香鹵代物通過氧化加成反應生成中間體i；之后，中間體i與咪唑陰離子反應生成中間體ii；最后，中間體ii通過還原消除反應生成產(chǎn)物.

Scheme 2 The proposed reaction mechanism

2.4 拓展應用

為了進一步拓展組合體系“碘化亞銅/蠶絲蛋白”催化C-N偶聯(lián)反應的應用范圍，將該體系用于2-苯基吲哚和三氮唑化合物的合成.在標準條件下，2-碘苯胺1q可與苯乙炔2q發(fā)生反應，以88%的產(chǎn)率得到2-苯基吲哚3q［Scheme 3（A）］.此組合體系還可催化芐氯1r，苯乙炔2q和疊氮化鈉三者發(fā)生反應，高產(chǎn)率得到三氮唑衍生物3r［Scheme 3（B）］.

Scheme 3 Extended application of this method

3 結(jié) 論

將組合體系“碘化亞銅/蠶絲蛋白”用于催化芳香碘（溴或氯）代物與咪唑之間的碳氮偶聯(lián)反應.此反應不僅具有良好的底物普適性，可以放大到克級規(guī)模制備產(chǎn)物，還可用于2-苯基吲哚和三氮唑的合成.此外，提出了此反應的機理.

支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/20210707.