張全冰 丁現(xiàn)帥

(陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，陜西 漢中 723000)

隨著國家對安全生產(chǎn)和藥品質(zhì)量要求的日益提高，在現(xiàn)階段的化工或化學(xué)制藥生產(chǎn)中，對化學(xué)反應(yīng)的控制提出了更高的要求。在化工生產(chǎn)或化學(xué)制藥中，有不少化學(xué)反應(yīng)是需要嚴(yán)格忌水的，若反應(yīng)體系中水分的含量到達(dá)一定水平，不但會導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物的減少、雜質(zhì)的生成，影響產(chǎn)品質(zhì)量，還可能造成整批產(chǎn)品的報廢甚至引發(fā)劇烈反應(yīng)而導(dǎo)致沖料、爆炸等安全事故[1]。如下面2個化學(xué)反應(yīng)(圖1，2)。

圖1所示反應(yīng)為溴代反應(yīng)，若有少量水存在，會生成其它的產(chǎn)物，影響目標(biāo)產(chǎn)物的純度和收率。

圖2所示反應(yīng)為甲?；磻?yīng)，若反應(yīng)體系有少量水存在，則在反應(yīng)過程中會生成雜質(zhì)，導(dǎo)致后期產(chǎn)品分離困難，也會伴隨出現(xiàn)劇烈放熱現(xiàn)象，并有沖料的風(fēng)險。

圖1 反應(yīng)方程式1

所以，針對此類忌水的反應(yīng)，必須從多方面控制反應(yīng)體系中的水分。在化學(xué)反應(yīng)的過程中，尤其是反應(yīng)體系比較大的反應(yīng)設(shè)備中，對水的控制不容易做到位。水分可能由固體原料的水分，液體原料的水分，溶劑的水分，設(shè)備中的水分殘留，空氣中的水分或者化學(xué)反應(yīng)生成的水分來進(jìn)入反應(yīng)體系。控制好水分，就能使化學(xué)反應(yīng)正常進(jìn)行，得到目標(biāo)產(chǎn)物，因此，本文建議從以下幾方面對水分的引入進(jìn)行控制(表1)。

圖2 反應(yīng)方程式2

表1 水分的引入及控制方式

對于固體原料，首先需要對水分這一檢驗項目制定嚴(yán)格的含量標(biāo)準(zhǔn)。然后，對投料前的原料要進(jìn)行水分的測定。另外還需要從固體原料的理化性質(zhì)，生產(chǎn)工藝來進(jìn)行判斷：有些原料易于吸潮，在進(jìn)行檢測后，對該原料要密封保存，防止水分進(jìn)入。有些原料在生產(chǎn)(析晶)的最后一步，使用了水做溶劑或在含水的溶劑體系中析晶，這些原料需更加嚴(yán)格地控制水分的含量。對于含有結(jié)晶水的化合物，在投料前，一定要認(rèn)真識別，盡量選擇無水化合物，防止結(jié)晶水影響化學(xué)反應(yīng)。另外，在使用固體原料前，要觀察物料狀態(tài)，確定有無吸潮現(xiàn)象。必要時可對要使用的固體原料進(jìn)行二次干燥。

對于液體原料，也需要制定嚴(yán)格的水分含量標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行水分的測定。常規(guī)的一般可使用卡爾費(fèi)休試劑進(jìn)行水分含量滴定，對有些含酮基團(tuán)的液體原料，還需要用專用醛酮試劑進(jìn)行測定。對于含水量達(dá)不到要求的液體原料，可使用脫水劑進(jìn)行脫水，要注意脫水劑的穩(wěn)定性，不能與液體原料發(fā)生反應(yīng)。對于使用的溶劑，優(yōu)先購買無水溶劑或含水量較低的溶劑進(jìn)行使用，對于溶劑中水分的去除，可使用脫水劑如氫化鈣、分子篩等進(jìn)行脫水，也可對特定溶劑如甲苯使用共沸脫水的方式進(jìn)行脫水。

很多的液體原料易吸潮，如暴露在空氣中或儲存的容器密封不嚴(yán)或儲存時間較長，都可能從空氣中吸收水分，導(dǎo)致前期的檢驗結(jié)果和使用時實(shí)際含量不符。建議在實(shí)際的使用中，可在先把不相互反應(yīng)的溶劑投入到反應(yīng)體系中以后，再取樣進(jìn)行水分檢測，若水分不合格，就不要使用或重新處理后再進(jìn)行使用，防止在加入其它的原料后，由于溶劑或反應(yīng)體系中的水分影響產(chǎn)品的反應(yīng)進(jìn)程。

對于設(shè)備中的水分，反應(yīng)前要充分干燥，確保水分的殘留在一定限度內(nèi)。實(shí)驗室用的反應(yīng)容器較小，大部分是玻璃材質(zhì)，易于觀察，能發(fā)現(xiàn)水分的存在，容易清洗及干燥。但是在大型的反應(yīng)釜或反應(yīng)罐里面，做到無水的要求就比較難。建議使用相應(yīng)的溶劑升溫至回流進(jìn)行清洗并干燥，保證管道、滴加計量罐、冷凝器等輔助設(shè)施均被清洗干凈，必要時拆下易于拆卸的部分進(jìn)行清洗干燥，尤其是U型管等不易干燥的部位，然后在干燥氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下進(jìn)行干燥，防止潮濕的空氣進(jìn)入。

空氣中的水分，也可能隨著空氣進(jìn)入非封閉的反應(yīng)體系。在20 ℃時，空氣中的水分含量可達(dá)到20 g/m3，且隨著溫度和濕度的升高，空氣中的含水量會大于該含量。

空氣中水分計算公式可按以下經(jīng)驗公式計算：

Hs=η*(18/22.4)*Ps/(P-Ps)

其中：Hs——空氣中含水量，kg/m3；

η——相對濕度；

Ps——對應(yīng)溫度下水的飽和壓力；

P——標(biāo)準(zhǔn)大氣壓力。

在小試實(shí)驗或工業(yè)化生產(chǎn)上，防止空氣中水分進(jìn)入反應(yīng)體系的一種措施就是使用干燥的惰性氣體進(jìn)行保護(hù)。常見的可選擇的惰性氣體有氮?dú)夂蜌鍤?，氣體密度如表2所示。在放大或工業(yè)化生產(chǎn)上，由于氮?dú)獾氖褂贸杀镜?，易于制造，安全性高，所以一般使用氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。在使用氮?dú)庾霰Ｗo(hù)氣時，需要對進(jìn)入反應(yīng)體系的氮?dú)膺M(jìn)行脫水，常規(guī)的脫水方法為使用固體或液體脫水劑。固體可選擇無水氯化鈣、氫化鈣等進(jìn)行脫水，液體脫水劑可選擇濃硫酸進(jìn)行脫水，為保證脫水效果，也可以使用多級脫水。需要注意的是，要在進(jìn)反應(yīng)系統(tǒng)前，要設(shè)置緩沖或過濾設(shè)施，避免將脫水劑帶入反應(yīng)體系。在物料加入前，先用干燥的氮?dú)鈱Ψ磻?yīng)系統(tǒng)進(jìn)行置換，將反應(yīng)空間的含水的空氣置換出來，加入物料后，若條件允許，可進(jìn)行再次置換，易揮發(fā)的物料可先裝入滴加設(shè)備中。二次氮?dú)庵脫Q時，可先將這些物料隔離，置換完成后，進(jìn)行滴加混合。在滴加物料或反應(yīng)的過程中，氮?dú)庖冀K開啟，保持微正壓，可通過流量計進(jìn)行控制，直至反應(yīng)結(jié)束。這樣操作能有效防止空氣中水分進(jìn)入反應(yīng)體系。

表2 氣體密度對比表Tab. 2 Gas density comparison table

在小試實(shí)驗中，對于常規(guī)的反應(yīng)體系，優(yōu)先使用氬氣進(jìn)行保護(hù)，氬氣的密度較大，易于在反應(yīng)體系內(nèi)下部沉積，對于無氣體生成的反應(yīng)，可通過充滿干燥氬氣的氣球?qū)Ψ磻?yīng)體系進(jìn)行保護(hù)，先將固體物料和溶劑加入反應(yīng)瓶中，將液體物料加入分液漏斗，反應(yīng)體系抽真空，然后通過開關(guān)連接裝有干燥氬氣的氣球，用氣球里的干燥氬氣對反應(yīng)體系的空氣進(jìn)行置換，并保持相同的壓力，再將滴液漏斗備好的物料加入反應(yīng)體系，開始進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過程中，氣球開關(guān)一直開啟，保持反應(yīng)體系為微正壓即可，直至反應(yīng)結(jié)束。小試實(shí)驗中，惰性保護(hù)氣體仍然需要進(jìn)行干燥，干燥方式可參考工業(yè)化氮?dú)獾母稍锓椒ā?/p>

反應(yīng)中生成的水分可能會抑制反應(yīng)的進(jìn)行，可使用共沸脫水或添加脫水劑的方式進(jìn)行處理。有些反應(yīng)可選用與水共沸的溶劑，通過回流共沸，將生成的水通過溶劑帶出去，也可以加入乙酸酐、原甲酸三甲酯(如圖3)等除水劑，讓除水劑和水通過化學(xué)反應(yīng)，生成不影響反應(yīng)的化合物或溶劑，控制反應(yīng)條件，將副產(chǎn)物進(jìn)行蒸餾分離。如果反應(yīng)中可使用廉價的原料把水處理掉，那參與反應(yīng)的溶劑、固體原料、液體原料就可以把水分標(biāo)準(zhǔn)控制的寬一些。如在乙?；磻?yīng)中，加入乙酸酐來消耗反應(yīng)體系中的水分及生成的水分。

圖3 反應(yīng)方程式

從化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)來看，除水的主要原因是有些化學(xué)品會與水發(fā)生劇烈反應(yīng)，生成其它物質(zhì)，導(dǎo)致參與反應(yīng)原料的變化，生成了其它物質(zhì)；或者原料遇水大量放熱，造成反應(yīng)急劇進(jìn)行，導(dǎo)致溫度失控。如果做好控制原料的水分，使用惰性氣體保護(hù)的控制空氣中的水分，控制反應(yīng)設(shè)備中殘留的水分，控制反應(yīng)生成的水分，以實(shí)現(xiàn)總水分的控制，是可以保證反應(yīng)體系的水分在一個相對較低的水平的，是能夠使用忌水的化學(xué)原料如金屬鈉，三氯化磷等順利參與化學(xué)反應(yīng)，并按照我們設(shè)定的目標(biāo)來完成化學(xué)反應(yīng)的。