金素芳 李 石 方錦川 馬文君

(1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東省深圳市 518000，電子郵箱：jsfxad@163.com；2 廣東省深圳市福田區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，深圳市 518000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠并發(fā)癥中最常見的一種[1]。既往研究結(jié)果顯示，我國GDM患病率約為20%[2-3]，而隨著我國生活水平的不斷提高，高齡產(chǎn)婦、超重和肥胖產(chǎn)婦人數(shù)也不斷增加，加上篩查手段的不斷完善，我國GDM的發(fā)病率也在逐年升高[4]。GDM對孕婦、胎兒和新生兒均具有較大的危害，可造成孕婦流產(chǎn)、感染、羊水過多、胎兒畸形、巨大兒、新生兒低血糖等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致胎兒或新生兒死亡[5-6]。

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病患者較常見的消化道并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)50%[7]。DGP與糖尿病的發(fā)展密切相關(guān)，這是因為前者可通過干擾胃腸道藥物的吸收影響患者的血糖控制水平和生存質(zhì)量[8-9]。但目前有關(guān)DGP與GDM之間的關(guān)系的研究較少。GDM患者特殊的生理狀況，加之糖尿病限制性的飲食，極易導(dǎo)致孕婦和胎兒營養(yǎng)不良[8]，因此臨床上對于合并DGP的GDM患者應(yīng)予以足夠的重視。為此，亟須找出GDM合并DGP的危險因素以對其進(jìn)行針對性干預(yù)，進(jìn)而改善GDM患者的預(yù)后。目前已有研究報告，糖尿病合并DGP的危險因素包括吸煙史、腰臀比較高、病程長等[10]，但針對GDM患者合并DGP的研究較少。

列線圖是利用多因素回歸分析結(jié)果，將多個預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行整合，繪制成帶有一定線段刻度的平面圖形，主要用于評估模型中各變量之間的關(guān)系，其定量化預(yù)測結(jié)局事件的臨床價值受到越來越多的關(guān)注。本研究以200例GDM患者為研究對象，采用Logistic回歸分析篩選出GDM患者發(fā)生DGP的影響因素，并運(yùn)用R語言建立相應(yīng)的列線圖風(fēng)險模型，以期為臨床評估GDM患者發(fā)生DGP的風(fēng)險提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院、廣東省深圳市福田區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科確診和治療的200例GDM患者為研究對象。根據(jù)患者是否發(fā)生DGP將其分為DGP組與無DGP組，各100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～40歲；(3)在廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院或廣東省深圳市福田區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科完成產(chǎn)檢和分娩；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前糖尿病患者；(2)孕前有反流性食管炎或消化道潰瘍等消化系統(tǒng)疾病的患者；(3)伴有酮癥酸中毒等急癥的患者；(4)合并嚴(yán)重肝、心和腎臟等臟器器質(zhì)性病變的患者；(5)臨床資料不全者。本研究獲得廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院及廣東省深圳市福田區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，以及研究對象的知情同意。

1.2 相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕期24～28周時行75 g OGTT，滿足以下3項標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項則確診為GDM，即空腹血糖≥5.1 mmol/L、OGTT 1 h血糖≥10.0 mmol/L、OGTT 2 h血糖≥8.5 mmol/L。(2)DGP診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 具有早飽、惡心、噯氣、食欲不振等胃輕癱癥狀；② 超聲檢查排除肝、膽、脾、胰腺等器官的器質(zhì)性病變；③ 經(jīng)胃鏡或超聲檢查顯示胃腸蠕動減慢，胃排空延遲；④ 排除其他疾病(系統(tǒng)性或精神性疾病等)引起上述癥狀的可能性。同時符合上述4項者可診斷為DGP。

1.3 觀察指標(biāo) 收集所有研究對象的基本信息與臨床資料，包括患者的年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)和腰臀比、孕前幽門螺桿菌感染情況、吸煙史(連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者)、飲酒史(飲酒超過5年，平均每天飲酒量達(dá)20 g以上)、是否經(jīng)常鍛煉、糖尿病家族史、產(chǎn)次、合并高脂血癥(血漿總膽固醇水平≥6.2 mmol/L、血漿三酰甘油水平>2.3 mmol/L)、高血壓(收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg)、尿路感染情況，以及妊娠期(孕24～28周)糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平、降糖方式(控制飲食或使用胰島素)、妊娠期睡眠質(zhì)量評分和妊娠期抑郁癥狀等。經(jīng)常鍛煉指每周參加鍛煉3次及以上，每次鍛煉持續(xù)時間30 min及以上，每次鍛煉的運(yùn)動強(qiáng)度達(dá)到中等及以上[11]。尿路感染指具有典型尿路感染癥狀，且膿尿(離心后尿沉渣鏡檢白細(xì)胞超過5個/HP)及尿亞硝酸鹽試驗陽性。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)[12]評價睡眠質(zhì)量，取妊娠第1周、第10周、第20周及預(yù)產(chǎn)期前1周評分的平均值。妊娠期抑郁癥主要表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩、意志活動減退[13]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 (1)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，采用t檢驗進(jìn)行組間比較；計數(shù)資料以頻數(shù)(百分比)表示，采用χ2檢驗進(jìn)行組間比較；采用Logistic回歸模型分析GDM患者發(fā)生DGP的影響因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。(2)利用R 3.6.0軟件中的rms程序包建立列線圖風(fēng)險模型并繪制模型的校準(zhǔn)曲線；利用caret程序包進(jìn)行Bootstrap內(nèi)部驗證，計算一致性指數(shù)(concordance index，C-index)；利用ROCR程序包繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析 兩組患者的年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、孕前腰臀比、孕前幽門螺桿菌感染情況、經(jīng)常鍛煉情況、產(chǎn)次、合并高脂血癥情況、妊娠期HbA1c水平、妊娠期睡眠質(zhì)量評分、妊娠期抑郁癥狀比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本信息和臨床資料的比較[n(%)]

2.2 多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，以是否發(fā)生DGP作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，變量賦值見表2。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：年齡≥35歲、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、產(chǎn)次≥1次、妊娠期存在抑郁癥狀、孕前存在幽門螺桿菌感染為GDM患者發(fā)生DGP的獨(dú)立危險因素，經(jīng)常鍛煉為GDM患者發(fā)生DGP的保護(hù)因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 GDM患者發(fā)生DGP的列線圖風(fēng)險模型的建立和評估 本研究基于年齡、妊娠期HbA1c水平、孕前腰臀比、經(jīng)常鍛煉情況、產(chǎn)次、妊娠期是否存在抑郁癥狀、孕前是否存在幽門螺桿菌感染7個影響因素，建立了評估GDM患者發(fā)生DGP的列線圖風(fēng)險模型，見圖1。校準(zhǔn)曲線顯示該模型的預(yù)測值與實測值基本一致，表明該模型具有良好的預(yù)測能力，見圖2。內(nèi)部驗證結(jié)果顯示C-index高達(dá)0.806(95%CI：0.774，0.838)，表明該模型具有較高的精準(zhǔn)度。ROC曲線分析結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.805(95%CI：0.744，0.865)，最大約登指數(shù)對應(yīng)的診斷臨界值為0.593，此時靈敏度為0.600，特異度為0.920，見圖3。

圖1 評估GDM患者發(fā)生DGP的列線圖風(fēng)險模型

圖2 校準(zhǔn)曲線

圖3 列線圖風(fēng)險模型預(yù)測GDM患者發(fā)生DGP的ROC曲線

3 討 論

世界衛(wèi)生組織預(yù)計，2025年中國和印度將是糖尿病患者數(shù)量最多的國家[5，14]。GDM作為一種特殊的糖尿病，其患者數(shù)量也會增加[8]。GDM本身屬于高危妊娠，對母嬰的危害均較大，如長期存在惡心、嘔吐、飽腹感等胃腸動力障礙癥狀，會嚴(yán)重影響孕婦機(jī)體對藥物的吸收，進(jìn)而出現(xiàn)各類并發(fā)癥，極大地降低了孕婦的生活質(zhì)量。因此，尋找GDM患者合并DGP的危險因素，從而在早期采取相應(yīng)的干預(yù)措施，對降低GDM患者的DGP發(fā)病率具有重要的指導(dǎo)意義。

導(dǎo)致糖尿病患者合并DGP的高危因素較多，相關(guān)文獻(xiàn)報告，高齡、腰臀比較高、血糖控制情況、幽門螺桿菌感染等因素均可能與糖尿病合并DGP密切相關(guān)[10，15-16]。本研究主要基于以往糖尿病合并DGP的高危因素，再結(jié)合GDM患者的相關(guān)臨床特征，篩選出影響GDM合并DGP的因素。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)常鍛煉為GDM患者發(fā)生DGP保護(hù)因素，而年齡≥35歲、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、產(chǎn)次≥1次、孕前存在幽門螺桿菌感染、妊娠期存在抑郁癥狀為GDM患者發(fā)生DGP的獨(dú)立危險因素(均P<0.05)。(1)經(jīng)常鍛煉有助于改善并控制孕期體質(zhì)指數(shù)，對DGP患者機(jī)體血糖水平的控制和胃腸動力障礙的改善均有促進(jìn)作用[17]。(2)近年來，高齡妊娠越來越常見，隨著年齡的增加孕婦的體力可能有所下降，久坐、缺乏鍛煉等不良習(xí)慣可導(dǎo)致胃腸動力障礙。(3)HbA1c水平升高提示血糖控制不佳。由于孕前腰臀比較高的患者脂肪細(xì)胞較大，胰島素樣受體相對減少，胰島素敏感性降低，導(dǎo)致胰島素抵抗增加[5，18]，血糖控制不佳。而研究表明，高血糖與胃腸功能密切相關(guān)，由于高血糖患者胃排空延緩，造成神經(jīng)元氧化損傷及胃內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致各類細(xì)胞損傷，進(jìn)而發(fā)生DGP[19]。(4)目前關(guān)于多產(chǎn)導(dǎo)致GDM患者出現(xiàn)并發(fā)癥的原因的報告較少，可能與多次妊娠的孕婦年齡較大有關(guān)[20]。(5)幽門螺桿菌作為定植于胃黏膜的一種微生物，常?？梢l(fā)消化性潰瘍或慢性胃炎。而幽門螺桿菌在與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌各類黏附分子，進(jìn)而通過分泌各種炎性細(xì)胞因子引發(fā)并加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)以腫瘤壞死因子α為代表的炎性介質(zhì)損害胃腸道等部位的微血管，從而誘發(fā)DGP[21-22]。同時，糖尿病也可能引發(fā)消化性潰瘍或慢性胃炎，導(dǎo)致患者胃腸蠕動減慢，進(jìn)而誘發(fā)DGP[21]。由于妊娠期激素水平異常，約10%的孕婦出現(xiàn)注意力無法集中、焦慮、緊張、情緒低落等諸多癥狀，這可導(dǎo)致機(jī)體胃腸功能紊亂，出現(xiàn)胃排空延緩等消化不良癥狀[23]。

列線圖是一種可同時將多個危險因素納入一個帶有刻度的圖形內(nèi)的平面模型，實現(xiàn)了回歸分析結(jié)果的可視化和圖形化，能對臨床事件進(jìn)行個性化的預(yù)測、分析，常被用于分析模型中各變量之間的關(guān)系，具有較高的應(yīng)用價值。本研究基于多因素logistic回歸分析篩選出的影響因素建立了GDM患者發(fā)生DGP的列線圖預(yù)測模型。例如：某GDM患者年齡40歲、妊娠期HbA1c水平為5.5%、孕前腰臀比等于1、不經(jīng)常鍛煉、產(chǎn)次為0次、無妊娠期抑郁癥、孕前存在幽門螺桿菌感染，分別對應(yīng)圖中最上方得分線段取值，對7種因素得分求和，總分約為200分，在總得分對應(yīng)的位置刻度下即得到該患者發(fā)生DGP的概率，約為0.76(即76%)。經(jīng)檢驗，該模型具有較高的精準(zhǔn)度與區(qū)分度，對GDM患者發(fā)生DGP的預(yù)測能力良好。

綜上所述，年齡≥35歲、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、產(chǎn)次≥1次、妊娠期存在抑郁癥狀、孕前存在幽門螺桿菌感染的GDM患者發(fā)生DGP的風(fēng)險增大，而經(jīng)常鍛煉的GDM患者發(fā)生DGP的風(fēng)險降低。臨床上可采用根據(jù)上述指標(biāo)建立的預(yù)測模型對GDM患者進(jìn)行DGP發(fā)生風(fēng)險的評估，從而采取相應(yīng)的措施以降低DGP的發(fā)生率。然而，本研究存在一定的局限性，樣本量較小且為單中心的回顧性研究，其結(jié)論仍需進(jìn)一步行大樣本量與多中心的試驗以驗證。