金素芳 李 石 方錦川 馬文君

(1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東省深圳市 518000，電子郵箱：jsfxad@163.com；2 廣東省深圳市福田區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，深圳市 518000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠并發(fā)癥中最常見的一種[1]。既往研究結(jié)果顯示，我國GDM患病率約為20%[2-3]，而隨著我國生活水平的不斷提高，高齡產(chǎn)婦、超重和肥胖產(chǎn)婦人數(shù)也不斷增加，加上篩查手段的不斷完善，我國GDM的發(fā)病率也在逐年升高[4]。GDM對(duì)孕婦、胎兒和新生兒均具有較大的危害，可造成孕婦流產(chǎn)、感染、羊水過多、胎兒畸形、巨大兒、新生兒低血糖等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致胎兒或新生兒死亡[5-6]。

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病患者較常見的消化道并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)50%[7]。DGP與糖尿病的發(fā)展密切相關(guān)，這是因?yàn)榍罢呖赏ㄟ^干擾胃腸道藥物的吸收影響患者的血糖控制水平和生存質(zhì)量[8-9]。但目前有關(guān)DGP與GDM之間的關(guān)系的研究較少。GDM患者特殊的生理狀況，加之糖尿病限制性的飲食，極易導(dǎo)致孕婦和胎兒營養(yǎng)不良[8]，因此臨床上對(duì)于合并DGP的GDM患者應(yīng)予以足夠的重視。為此，亟須找出GDM合并DGP的危險(xiǎn)因素以對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，進(jìn)而改善GDM患者的預(yù)后。目前已有研究報(bào)告，糖尿病合并DGP的危險(xiǎn)因素包括吸煙史、腰臀比較高、病程長等[10]，但針對(duì)GDM患者合并DGP的研究較少。

列線圖是利用多因素回歸分析結(jié)果，將多個(gè)預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行整合，繪制成帶有一定線段刻度的平面圖形，主要用于評(píng)估模型中各變量之間的關(guān)系，其定量化預(yù)測結(jié)局事件的臨床價(jià)值受到越來越多的關(guān)注。本研究以200例GDM患者為研究對(duì)象，采用Logistic回歸分析篩選出GDM患者發(fā)生DGP的影響因素，并運(yùn)用R語言建立相應(yīng)的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型，以期為臨床評(píng)估GDM患者發(fā)生DGP的風(fēng)險(xiǎn)提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院、廣東省深圳市福田區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科確診和治療的200例GDM患者為研究對(duì)象。根據(jù)患者是否發(fā)生DGP將其分為DGP組與無DGP組，各100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～40歲；(3)在廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院或廣東省深圳市福田區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科完成產(chǎn)檢和分娩；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前糖尿病患者；(2)孕前有反流性食管炎或消化道潰瘍等消化系統(tǒng)疾病的患者；(3)伴有酮癥酸中毒等急癥的患者；(4)合并嚴(yán)重肝、心和腎臟等臟器器質(zhì)性病變的患者；(5)臨床資料不全者。本研究獲得廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院及廣東省深圳市福田區(qū)婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，以及研究對(duì)象的知情同意。

1.2 相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：孕期24～28周時(shí)行75 g OGTT，滿足以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項(xiàng)則確診為GDM，即空腹血糖≥5.1 mmol/L、OGTT 1 h血糖≥10.0 mmol/L、OGTT 2 h血糖≥8.5 mmol/L。(2)DGP診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 具有早飽、惡心、噯氣、食欲不振等胃輕癱癥狀；② 超聲檢查排除肝、膽、脾、胰腺等器官的器質(zhì)性病變；③ 經(jīng)胃鏡或超聲檢查顯示胃腸蠕動(dòng)減慢，胃排空延遲；④ 排除其他疾病(系統(tǒng)性或精神性疾病等)引起上述癥狀的可能性。同時(shí)符合上述4項(xiàng)者可診斷為DGP。

1.3 觀察指標(biāo) 收集所有研究對(duì)象的基本信息與臨床資料，包括患者的年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)和腰臀比、孕前幽門螺桿菌感染情況、吸煙史(連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月或以上者)、飲酒史(飲酒超過5年，平均每天飲酒量達(dá)20 g以上)、是否經(jīng)常鍛煉、糖尿病家族史、產(chǎn)次、合并高脂血癥(血漿總膽固醇水平≥6.2 mmol/L、血漿三酰甘油水平>2.3 mmol/L)、高血壓(收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg)、尿路感染情況，以及妊娠期(孕24～28周)糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平、降糖方式(控制飲食或使用胰島素)、妊娠期睡眠質(zhì)量評(píng)分和妊娠期抑郁癥狀等。經(jīng)常鍛煉指每周參加鍛煉3次及以上，每次鍛煉持續(xù)時(shí)間30 min及以上，每次鍛煉的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度達(dá)到中等及以上[11]。尿路感染指具有典型尿路感染癥狀，且膿尿(離心后尿沉渣鏡檢白細(xì)胞超過5個(gè)/HP)及尿亞硝酸鹽試驗(yàn)陽性。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)[12]評(píng)價(jià)睡眠質(zhì)量，取妊娠第1周、第10周、第20周及預(yù)產(chǎn)期前1周評(píng)分的平均值。妊娠期抑郁癥主要表現(xiàn)為情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退[13]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 (1)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分比)表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；采用Logistic回歸模型分析GDM患者發(fā)生DGP的影響因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)利用R 3.6.0軟件中的rms程序包建立列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型并繪制模型的校準(zhǔn)曲線；利用caret程序包進(jìn)行Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)(concordance index，C-index)；利用ROCR程序包繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析 兩組患者的年齡、孕前體質(zhì)指數(shù)、孕前腰臀比、孕前幽門螺桿菌感染情況、經(jīng)常鍛煉情況、產(chǎn)次、合并高脂血癥情況、妊娠期HbA1c水平、妊娠期睡眠質(zhì)量評(píng)分、妊娠期抑郁癥狀比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本信息和臨床資料的比較[n(%)]

2.2 多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，以是否發(fā)生DGP作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，變量賦值見表2。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：年齡≥35歲、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、產(chǎn)次≥1次、妊娠期存在抑郁癥狀、孕前存在幽門螺桿菌感染為GDM患者發(fā)生DGP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，經(jīng)常鍛煉為GDM患者發(fā)生DGP的保護(hù)因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 GDM患者發(fā)生DGP的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立和評(píng)估 本研究基于年齡、妊娠期HbA1c水平、孕前腰臀比、經(jīng)常鍛煉情況、產(chǎn)次、妊娠期是否存在抑郁癥狀、孕前是否存在幽門螺桿菌感染7個(gè)影響因素，建立了評(píng)估GDM患者發(fā)生DGP的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型，見圖1。校準(zhǔn)曲線顯示該模型的預(yù)測值與實(shí)測值基本一致，表明該模型具有良好的預(yù)測能力，見圖2。內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示C-index高達(dá)0.806(95%CI：0.774，0.838)，表明該模型具有較高的精準(zhǔn)度。ROC曲線分析結(jié)果顯示，ROC曲線下面積為0.805(95%CI：0.744，0.865)，最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的診斷臨界值為0.593，此時(shí)靈敏度為0.600，特異度為0.920，見圖3。

圖1 評(píng)估GDM患者發(fā)生DGP的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型

圖2 校準(zhǔn)曲線

圖3 列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測GDM患者發(fā)生DGP的ROC曲線

3 討 論

世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，2025年中國和印度將是糖尿病患者數(shù)量最多的國家[5，14]。GDM作為一種特殊的糖尿病，其患者數(shù)量也會(huì)增加[8]。GDM本身屬于高危妊娠，對(duì)母嬰的危害均較大，如長期存在惡心、嘔吐、飽腹感等胃腸動(dòng)力障礙癥狀，會(huì)嚴(yán)重影響孕婦機(jī)體對(duì)藥物的吸收，進(jìn)而出現(xiàn)各類并發(fā)癥，極大地降低了孕婦的生活質(zhì)量。因此，尋找GDM患者合并DGP的危險(xiǎn)因素，從而在早期采取相應(yīng)的干預(yù)措施，對(duì)降低GDM患者的DGP發(fā)病率具有重要的指導(dǎo)意義。

導(dǎo)致糖尿病患者合并DGP的高危因素較多，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告，高齡、腰臀比較高、血糖控制情況、幽門螺桿菌感染等因素均可能與糖尿病合并DGP密切相關(guān)[10，15-16]。本研究主要基于以往糖尿病合并DGP的高危因素，再結(jié)合GDM患者的相關(guān)臨床特征，篩選出影響GDM合并DGP的因素。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)常鍛煉為GDM患者發(fā)生DGP保護(hù)因素，而年齡≥35歲、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、產(chǎn)次≥1次、孕前存在幽門螺桿菌感染、妊娠期存在抑郁癥狀為GDM患者發(fā)生DGP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。(1)經(jīng)常鍛煉有助于改善并控制孕期體質(zhì)指數(shù)，對(duì)DGP患者機(jī)體血糖水平的控制和胃腸動(dòng)力障礙的改善均有促進(jìn)作用[17]。(2)近年來，高齡妊娠越來越常見，隨著年齡的增加孕婦的體力可能有所下降，久坐、缺乏鍛煉等不良習(xí)慣可導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙。(3)HbA1c水平升高提示血糖控制不佳。由于孕前腰臀比較高的患者脂肪細(xì)胞較大，胰島素樣受體相對(duì)減少，胰島素敏感性降低，導(dǎo)致胰島素抵抗增加[5，18]，血糖控制不佳。而研究表明，高血糖與胃腸功能密切相關(guān)，由于高血糖患者胃排空延緩，造成神經(jīng)元氧化損傷及胃內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致各類細(xì)胞損傷，進(jìn)而發(fā)生DGP[19]。(4)目前關(guān)于多產(chǎn)導(dǎo)致GDM患者出現(xiàn)并發(fā)癥的原因的報(bào)告較少，可能與多次妊娠的孕婦年齡較大有關(guān)[20]。(5)幽門螺桿菌作為定植于胃黏膜的一種微生物，常?？梢l(fā)消化性潰瘍或慢性胃炎。而幽門螺桿菌在與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌各類黏附分子，進(jìn)而通過分泌各種炎性細(xì)胞因子引發(fā)并加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)以腫瘤壞死因子α為代表的炎性介質(zhì)損害胃腸道等部位的微血管，從而誘發(fā)DGP[21-22]。同時(shí)，糖尿病也可能引發(fā)消化性潰瘍或慢性胃炎，導(dǎo)致患者胃腸蠕動(dòng)減慢，進(jìn)而誘發(fā)DGP[21]。由于妊娠期激素水平異常，約10%的孕婦出現(xiàn)注意力無法集中、焦慮、緊張、情緒低落等諸多癥狀，這可導(dǎo)致機(jī)體胃腸功能紊亂，出現(xiàn)胃排空延緩等消化不良癥狀[23]。

列線圖是一種可同時(shí)將多個(gè)危險(xiǎn)因素納入一個(gè)帶有刻度的圖形內(nèi)的平面模型，實(shí)現(xiàn)了回歸分析結(jié)果的可視化和圖形化，能對(duì)臨床事件進(jìn)行個(gè)性化的預(yù)測、分析，常被用于分析模型中各變量之間的關(guān)系，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。本研究基于多因素logistic回歸分析篩選出的影響因素建立了GDM患者發(fā)生DGP的列線圖預(yù)測模型。例如：某GDM患者年齡40歲、妊娠期HbA1c水平為5.5%、孕前腰臀比等于1、不經(jīng)常鍛煉、產(chǎn)次為0次、無妊娠期抑郁癥、孕前存在幽門螺桿菌感染，分別對(duì)應(yīng)圖中最上方得分線段取值，對(duì)7種因素得分求和，總分約為200分，在總得分對(duì)應(yīng)的位置刻度下即得到該患者發(fā)生DGP的概率，約為0.76(即76%)。經(jīng)檢驗(yàn)，該模型具有較高的精準(zhǔn)度與區(qū)分度，對(duì)GDM患者發(fā)生DGP的預(yù)測能力良好。

綜上所述，年齡≥35歲、妊娠期HbA1c水平≥6.5%、孕前腰臀比≥0.8、產(chǎn)次≥1次、妊娠期存在抑郁癥狀、孕前存在幽門螺桿菌感染的GDM患者發(fā)生DGP的風(fēng)險(xiǎn)增大，而經(jīng)常鍛煉的GDM患者發(fā)生DGP的風(fēng)險(xiǎn)降低。臨床上可采用根據(jù)上述指標(biāo)建立的預(yù)測模型對(duì)GDM患者進(jìn)行DGP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，從而采取相應(yīng)的措施以降低DGP的發(fā)生率。然而，本研究存在一定的局限性，樣本量較小且為單中心的回顧性研究，其結(jié)論仍需進(jìn)一步行大樣本量與多中心的試驗(yàn)以驗(yàn)證。