黃雪林 陳曉蘭 阮毅燕 韓蘊(yùn)麗

(1 廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院、廣西兒科疾病臨床研究中心兒童神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530002，電子郵箱：763758829@qq.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530021)

癲癇是一種多病因性腦功能障礙綜合征，是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一[1]，影響全球7 000多萬(wàn)人[2]，是全球性健康問(wèn)題。兒童時(shí)期由于神經(jīng)系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，未成熟大腦中興奮性和抑制性機(jī)制沒(méi)有達(dá)到平衡，易發(fā)生癲癇[3]。有研究顯示，癲癇患兒數(shù)量占癲癇患者總數(shù)量的60%[4]。

認(rèn)知是接受外部世界的信息并對(duì)其進(jìn)行處理，即獲取和應(yīng)用知識(shí)的過(guò)程，包括記憶、語(yǔ)言、視覺(jué)空間、執(zhí)行、計(jì)算、理解和判斷等。認(rèn)知功能障礙在臨床上常表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力、注意能力、判斷能力和執(zhí)行能力的下降[5]。依據(jù)兒童認(rèn)知發(fā)展規(guī)律和神經(jīng)心理測(cè)試結(jié)果，兒童的認(rèn)知功能狀態(tài)分為正常狀態(tài)(發(fā)育商>85)、邊緣狀態(tài)(76≤發(fā)育商≤85)、輕度發(fā)育遲緩(55≤發(fā)育商≤75)、中重度發(fā)育遲緩(發(fā)育商≤54)[6]。既往研究顯示，有70%～80%的癲癇患者存在不同程度的認(rèn)知障礙[7-8]。而癲癇對(duì)兒童認(rèn)知功能的影響較成年人更為明顯[9]。有研究表明，兒童罹患癲癇后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率高，不良影響明顯[3]，因此應(yīng)引起神經(jīng)科醫(yī)生的重視。既往有許多關(guān)于癲癇患者認(rèn)知功能的研究報(bào)告，但多以成人為研究對(duì)象，關(guān)于癲癇兒童的相關(guān)研究報(bào)告較少。本研究以1個(gè)月至6歲的癲癇患兒為研究對(duì)象，分析癲癇患兒認(rèn)知功能的影響因素，以加深對(duì)兒童癲癇的全面認(rèn)識(shí)，為兒童癲癇的臨床診治提供一定的參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 納入2016年6月至2019年12月在廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院確診的97例癲癇患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2017年提出的標(biāo)準(zhǔn)診斷為癲癇[10]；(2)既往未曾接受治療；(3)確診時(shí)年齡為1個(gè)月至6歲；(4)確診為癲癇時(shí)Gesell發(fā)育量表評(píng)分正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診為癲癇時(shí)Gesell發(fā)育量表評(píng)分異常；癲癇病因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)性、代謝性、免疫性、感染性。其中男童37例，女童60例；起病年齡為6.0～18.2個(gè)月，中位起病年齡為8.0個(gè)月；入組時(shí)年齡為8.0～30.2個(gè)月，中位入組年齡為13.5個(gè)月；病程為21 d至6.2個(gè)月，中位病程為2.0個(gè)月；全面性發(fā)作40例，局灶性發(fā)作57例。

1.2 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)癲癇。參照國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟2017年提出的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，滿足以下任意條件即可診斷：① 間隔至少>24 h的非誘發(fā)性發(fā)作(或反射性發(fā)作)；② 一次非誘發(fā)性發(fā)作(或反射性發(fā)作)，并且在未來(lái)10年內(nèi)，再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)與兩次非誘發(fā)性發(fā)作后的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)(至少60%)；③ 診斷符合癲癇綜合征。(2)發(fā)作類(lèi)型。根據(jù)2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟提出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)：① 局灶性癲癇發(fā)作，指發(fā)作恒定地起源于一側(cè)大腦半球內(nèi)的、呈局限性或更廣泛分布的致癇網(wǎng)絡(luò)，并有著放電的優(yōu)勢(shì)傳導(dǎo)途徑，可以繼發(fā)累及對(duì)側(cè)半球；② 全面性癲癇發(fā)作，指發(fā)作起源于雙側(cè)大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)所構(gòu)成的致癇網(wǎng)絡(luò)中的某一點(diǎn)，并快速波及整個(gè)網(wǎng)絡(luò)[11]。(3)癲癇樣放電。治療1年后復(fù)查腦電圖，有棘波、尖波、棘慢波等表現(xiàn)則視為有癲癇樣放電。

1.3 基本資料的收集 回顧性分析臨床資料，包括發(fā)病年齡、性別、病程、發(fā)作類(lèi)型、發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、3～24 h視頻腦電圖、頭顱影像學(xué)檢查、治療方式、發(fā)作控制情況、確診時(shí)和治療12個(gè)月后的Gesell發(fā)育量表評(píng)分。

1.4 分組方法 所有患兒于治療12個(gè)月后再次行Gesell發(fā)育量表評(píng)分，按此次評(píng)分結(jié)果進(jìn)行分組：Gesell發(fā)育量表評(píng)分異常者納入觀察組(37例)，即1個(gè)或1個(gè)以上能區(qū)的發(fā)育商≤85；Gesell發(fā)育量表評(píng)分正常者納入對(duì)照組(60例)，即每個(gè)能區(qū)的發(fā)育商均>85。

1.5 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 Gesell發(fā)育量表(北京修訂版)[12-13]是目前國(guó)內(nèi)評(píng)估認(rèn)知障礙患兒發(fā)育和療效的常用工具，適用于0～6歲兒童，因此本研究采用該量表進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。Gesell發(fā)育量表包括適應(yīng)性行為、大運(yùn)動(dòng)行為、精細(xì)動(dòng)作行為、語(yǔ)言行為、個(gè)人-社交行為共5個(gè)能區(qū)。每個(gè)能區(qū)以發(fā)育商進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)育商=(發(fā)育年齡÷實(shí)際年齡)×100，分值越高，代表發(fā)育水平越高。認(rèn)知功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)育商>85為正常；76≤發(fā)育商≤85為邊緣狀態(tài)；55≤發(fā)育商≤75為輕度發(fā)育遲緩；40≤發(fā)育商≤54為中度發(fā)育遲緩；25≤發(fā)育商≤39為重度發(fā)育遲緩；發(fā)育商<25為極重度發(fā)育遲緩。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸模型分析癲癇患兒治療12個(gè)月后發(fā)育商的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒臨床資料的比較 與對(duì)照組相比，觀察組患兒的發(fā)病年齡較小，確診時(shí)語(yǔ)言行為發(fā)育商和個(gè)人-社交行為發(fā)育商更低(均P<0.05)。共有13例患兒聯(lián)合多藥治療，其中9例聯(lián)合使用丙戊酸鈉和左乙拉西坦，其余4例的用藥方案分別為(丙戊酸鈉+左乙拉西坦+奧卡西平+拉莫三嗪)2例、(奧卡西平+丙戊酸鈉)1例、(丙戊酸鈉+左乙拉西坦+拉莫三嗪+托吡酯)1例。兩組的用藥方案差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中觀察組聯(lián)合治療的比例更高。見(jiàn)表1。

表1 單因素分析結(jié)果[n(%)]

2.2 影響癲癇患兒治療后認(rèn)知功能的因素 以認(rèn)知功能作為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，納入多因素Logistic模型中進(jìn)行分析。變量賦值見(jiàn)表2，采用Forward:LR法篩選變量。結(jié)果顯示，治療12個(gè)月后，發(fā)病年齡≥18個(gè)月患兒認(rèn)知功能正常的概率是發(fā)病年齡≤6個(gè)月患兒的12.839倍(P<0.05)，確診時(shí)語(yǔ)言行為發(fā)育商>93患兒認(rèn)知功能正常的概率是確診時(shí)語(yǔ)言行為發(fā)育商≤93患兒的4.596倍(P<0.05)；由于在Gesell發(fā)育量表評(píng)分異常的患兒中聯(lián)合治療比例較高，在單藥治療中隨機(jī)選擇丙戊酸鈉作為參照項(xiàng)，結(jié)果提示，治療12個(gè)月后，使用聯(lián)合治療的患兒認(rèn)知功能正常的概率是使用丙戊酸鈉單藥治療患兒的0.098倍(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 變量賦值

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

癲癇是小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性疾病，兒童癲癇發(fā)生率高達(dá)0.03%～2.2%[14]。兒童時(shí)期是大腦發(fā)育的成熟期，是獲得正常認(rèn)知功能的關(guān)鍵時(shí)期[15]。但既往關(guān)于癲癇兒童認(rèn)知功能的相關(guān)研究報(bào)告較少，因此本研究納入97例癲癇患兒，分析可能影響患兒治療后認(rèn)知功能的相關(guān)因素，為兒童癲癇的臨床診治提供參考。

目前研究顯示，癲癇的首次發(fā)病年齡越小，其對(duì)認(rèn)知功能的損害越嚴(yán)重，且大多會(huì)出現(xiàn)記憶力與注意力障礙[16]。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)6歲以下癲癇患兒認(rèn)知障礙的影響因素進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)癲癇首次發(fā)作年齡>12個(gè)月的患兒的適應(yīng)性行為、大運(yùn)動(dòng)行為、精細(xì)運(yùn)動(dòng)行為與個(gè)人-社交行為明顯優(yōu)于癲癇首次發(fā)作年齡≤12個(gè)月的患兒[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的發(fā)病年齡較對(duì)照組患兒小(P<0.05)，Logistic回歸分析結(jié)果也提示發(fā)病年齡小與認(rèn)知功能損害有關(guān)，即發(fā)病年齡越小，發(fā)生認(rèn)知功能異常的可能性越大，這與上述文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果相似。此外，虞培敏等[18]對(duì)166例12～70歲癲癇患者進(jìn)行認(rèn)知評(píng)定，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是原發(fā)性還是繼發(fā)性的全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作的患者，均表現(xiàn)為言語(yǔ)功能損害，復(fù)雜部分性發(fā)作的患者則表現(xiàn)為言語(yǔ)記憶損害。侯雪勤等[19]對(duì)380例4～14歲癲癇兒童進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)語(yǔ)言相關(guān)認(rèn)知功能受損是癲癇兒童最常見(jiàn)的認(rèn)知損害表現(xiàn)。本研究中，觀察組患兒確診時(shí)語(yǔ)言行為發(fā)育商較對(duì)照組更低(P<0.05)，Logistic回歸分析提示，確診時(shí)語(yǔ)言行為發(fā)育商低是癲癇患兒治療12個(gè)月后認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。由此可見(jiàn)，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)更關(guān)注發(fā)病時(shí)間早、語(yǔ)言能區(qū)受損的癲癇患兒，盡早控制癲癇發(fā)作，加強(qiáng)康復(fù)訓(xùn)練。Cheng等[20]的研究顯示發(fā)作間期癲癇樣放電易出現(xiàn)認(rèn)知缺陷。Thompson等[21]的一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與其他發(fā)作類(lèi)型相比，全身性強(qiáng)直陣攣發(fā)作對(duì)認(rèn)知功能的損害最嚴(yán)重。本研究中，觀察組和對(duì)照組患兒的癲癇發(fā)作形式差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示發(fā)作形式可能對(duì)認(rèn)知功能無(wú)明顯影響，與既往研究不相符。此外，觀察組中治療12個(gè)月后腦電圖仍有癲癇樣放電的患兒比例更高，但兩組差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與既往研究不相符。本研究病例入組時(shí)發(fā)育商正常，病情相對(duì)輕，病程普遍較短，多數(shù)癲癇發(fā)作及癲癇樣放電在治療早期即可控制，且隨訪時(shí)間短，認(rèn)知功能改變可能不顯著，尚需進(jìn)一步研究。

抗癲癇藥物是癲癇的主要治療手段[22]。眾所周知，抗癲癇藥物可能會(huì)影響癲癇患者的認(rèn)知能力，與抗癲癇藥物相關(guān)的不良認(rèn)知事件主要包括精神功能減慢、注意力降低、意識(shí)和精神運(yùn)動(dòng)速度減慢[23]。近年來(lái)，抗癲癇藥物對(duì)癲癇患者的影響，尤其是對(duì)癲癇患兒認(rèn)知功能的影響，越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。研究顯示，多藥治療比單藥治療更容易發(fā)生認(rèn)知不良反應(yīng)[24]。緱夢(mèng)帆等[25]發(fā)現(xiàn)，多藥治療是癲癇伴枕區(qū)癇樣放電患兒認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素。本研究中，共有13例患兒使用多藥聯(lián)合治療，其在治療后各能區(qū)發(fā)育商均有下降，且在Gesell發(fā)育量表評(píng)分異?；純?觀察組)中聯(lián)合治療比例相對(duì)更高(P<0.05)；Logistic回歸分析也提示，治療12個(gè)月后，聯(lián)合治療的患兒認(rèn)知功能正常的概率較丙戊酸鈉單藥治療患兒降低(P<0.05)。這提示采用多藥聯(lián)合治療的癲癇患兒認(rèn)知功能異常的可能性較大。但由于采用多藥聯(lián)合治療的病例樣本量小，所得結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)偏倚，尚需進(jìn)行更大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)多藥聯(lián)合治療對(duì)癲癇患兒治療后認(rèn)知功能的影響。

綜上所述，發(fā)病年齡小、確診時(shí)語(yǔ)言行為發(fā)育商低是0～6歲癲癇患兒治療后認(rèn)知功能異常的危險(xiǎn)因素，用藥方案對(duì)患兒認(rèn)知功能的影響有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究存在一定的局限性：(1)由于本組患兒確診時(shí)發(fā)育商正常，病情相對(duì)輕，病程普遍較短且隨訪時(shí)間短，發(fā)育商改變可能不顯著，對(duì)發(fā)育商的遠(yuǎn)期影響尚需進(jìn)一步研究；(2)因納入研究病例多數(shù)癲癇發(fā)作在治療早期即可控制，未能針對(duì)發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；(3)樣本量小，有待擴(kuò)大樣本量，提高信服力。