潘宇帆，李嶸娟，謝謹捷，崇 梅，王綠婭，楊 婭*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心臟超聲醫(yī)學中心，北京 100029； 2.北京市心肺血管疾病研究所動脈硬化科，北京 100029)

β-谷固醇血癥于1974年被發(fā)現[1]，為三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G5(adenosine triphosphate-binding cassette transporter protein G5， ABCG5)或三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G8(adenosine triphosphate-binding cassette transporter protein G8， ABCG8)基因突變所致常染色體隱性遺傳疾病，亞洲患者以ABCG5基因突變?yōu)橹?，歐美患者則以ABCG8基因突變?yōu)橹鱗2]。β-谷固醇血癥患者存在表型異質性，可無明顯癥狀，也可出現黃色瘤、血漿植物固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)正常或升高、早發(fā)動脈粥樣硬化、血小板減少、口形紅細胞增多等表現，嚴重時甚至可致心源性死亡[3]。由于血漿植物固醇檢測方法復雜且不屬于常規(guī)檢查項目，β-谷固醇血癥易被漏、誤診。本研究觀察不同基因型β-谷固醇血癥臨床、實驗室及超聲表現。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年6月—2020年12月罕見病臨床隊列研究：谷固醇血癥隊列研究(注冊號：ChiCTR1900024106)中37例經基因檢測確診的β-谷固醇血癥患者，男16例，女21例，年齡10個月～29歲，中位年齡4.0歲，血漿中位β-谷固醇水平為197.37(97.91，368.74)μmol/L。納入標準[4]：①血漿植物固醇含量升高，β-谷固醇>10 μmol/L；②基因檢測發(fā)現ABCG5或ABCG8突變，包括純合突變、復合雜合突變及雙重雜合突變。排除資料不完整者。本研究獲院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或其監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲心動圖 采用Philips CX50彩色超聲診斷儀，相控陣探頭S5-1，頻率3.5～5.0 MHz。囑患者左側臥，同步連接心電圖，由2名具有5年以上工作經驗的超聲科醫(yī)師采集靜息狀態(tài)下3個及以上連續(xù)心動周期各標準切面動態(tài)圖像，并在機分析常規(guī)超聲參數：以二維超聲觀察房室、瓣膜及大動脈，以M型超聲于左心室長軸切面測量左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑及左心室射血分數，應用彩色多普勒超聲觀察心腔內血流狀態(tài)、血流方向，發(fā)現瓣膜反流時判斷其程度，以脈沖多普勒超聲測量二尖瓣、主動脈瓣及肺動脈瓣流速；以3個連續(xù)心動周期的平均測值作為結果。

1.2.2 頸動脈超聲 采用Toshiba Aplio500彩色超聲診斷儀，高頻線陣探頭L12-3，頻率4.0～11.0 MHz。囑患者去枕平臥，參考文獻[5]方法，于頸總動脈遠段(分叉水平下方1.0～1.5 cm)和/或頸動脈球部測量內膜上緣至外膜上緣的垂直距離，即頸動脈內-中膜厚度(carotid intima-media thickness， cIMT)；以cIMT≥1.0 mm為cIMT增厚；cIMT≥1.5 mm、突出于血管腔內或局限性增厚并高于周圍50%提示動脈粥樣硬化斑塊形成。2名醫(yī)師意見存在分歧時，經討論達成一致。

1.3 基本資料及實驗室檢查 記錄病史、臨床表現、基因及實驗室檢查結果等，包括總膽固醇(total cholesterol， TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C)、甘油三酯(triglyceride， TG)、菜籽固醇及豆固醇。

2 結果

2.1 基本特征及實驗室檢查 37例中，32例(32/37，86.49%)主因黃色瘤就診，累及眼瞼及耳后各1例、腕關節(jié)9例、肘關節(jié)6例、膝關節(jié)7例、踝關節(jié)3例及臀部10例，14例可見多發(fā)黃色瘤；另外3例(3/37，8.11%)經級聯篩查發(fā)現、2例(2/37，5.41%)因血脂升高就診。此外，5例(5/37，13.51%)可見角膜弓，1例(1/37，2.70%)面部脂肪塌陷；5例(5/37，13.51%)有貧血史，1例(1/37，2.70%)有動脈導管未閉及心臟衰竭病史，1例(1/37，2.70%)有過敏性紫癜史。所有患者均無吸煙史、飲酒史及早發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病家族史。

37例中，28例(28/37，75.68%)ABCG5突變，其中12例為純合突變、16例為復合雜合突變；7例(7/37，18.92%)ABCG8突變，其中2例為純合突變、5例為復合雜合突變；2例(2/37，5.41%)ABCG5及ABCG8雙重雜合突變。全部患者血漿TC、LDL-C及菜籽固醇明顯升高，TG、HDL-C及豆固醇正?；蛏愿哂谡Ｖ?，見表1。

2.2 超聲心動圖 主要表現為瓣膜損害及主動脈鈣化。16例(16/37，43.24%)存在單發(fā)瓣膜反流，其中14例ABCG5突變、2例ABCG8基因突變；7例存在多瓣膜反流者均為ABCG5突變。彩色多普勒超聲顯示，9例ABCG5突變患者存在少量主動脈瓣反流；4例ABCG5突變存在二尖瓣反流，其中微量1例、少量2例、中量1例；12例存在三尖瓣反流，包括微量1例、少量10例、中量1例，其中10例ABCG5突變、2例ABCG8突變；1例(1/37，2.70%)7歲ABCG5突變患兒肺動脈瓣狹窄，肺動脈瓣最大流速為285 cm/s，平均壓差為14.2 mmHg(圖1)。2例(2/37，5.41%)主動脈瓣鈣化均為ABCG5突變，年齡分別為5歲和21歲。2例(2/37，5.41%)主動脈竇管交界處鈣化并狹窄，均為ABCG5突變，其中1例9歲，超聲心動圖見節(jié)段性室壁運動異常伴左心擴大，二、三尖瓣及主動脈瓣反流，左心室功能減低，主動脈竇管交界鈣化變窄(圖2)；另1例21歲，主動脈無冠瓣鈣化，主動脈竇管交界處鈣化，主動脈瓣上峰值流速為235 cm/s。

2.3 頸動脈超聲 8例頸動脈粥樣硬化斑塊形成(8/37，21.62%)，包括7例ABCG5突變及1例ABCG8突變，年齡1～29歲；其中3例ABCG5突變患者伴cIMT增厚。見圖3。

圖1 女性患兒，7歲，ABCG5突變β-谷固醇血癥(β-谷固醇402.325 μmol/L，TC 19.97 mmol/L，LDL-C 4.36 mmol/L) A.CDFI示肺動脈血流增快，收縮期見彩色血流； B.脈沖多普勒測量肺動脈峰值流速為285 cm/s，平均壓差為14.2 mmHg

表1 37例β-谷固醇血癥患者實驗室檢查結果

3 討論

2018年TADA等[6]首次報道1例ABCG5和ABCG8雙重雜合突變β-谷固醇血癥患兒。ABCG5突變較ABCG8、ABCG5和ABCG8雙重雜合突變更為常見[2，7]。臨床發(fā)現黃色瘤時，應進一步行血脂及血漿植物固醇檢查。本組1例有過敏性紫癜及1例有面部脂肪塌陷病史，既往文獻中未見提及。

β-谷固醇血癥患者血漿中膽固醇及植物固醇積累可能導致早期心血管損傷，嚴重時甚至可能導致心源性死亡。植物固醇及其氧化物在組織中積累可能促進炎性反應，引起早發(fā)動脈粥樣硬化[8]；游離植物固醇穿透細胞壁，被巨噬細胞吞噬后形成泡沫細胞，也可進一步引發(fā)動脈粥樣硬化病變[9]。據文獻[10]報道，心源性死亡的β-谷固醇血癥患者大多發(fā)病年齡較低，最小年齡為5歲，且多為ABCG5突變；基因缺陷型ABCG5雜合子攜帶者谷固醇和LDL-C水平升高時，其患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病風險增加2倍[11]。目前關于β-谷固醇血癥的研究結果多為個案報道[12-13]，多未涉及影像學檢查；針對不同基因型β-谷固醇血癥患者的心血管表現尚無系統(tǒng)報道。超聲心動圖可敏感地發(fā)現心臟結構及功能異常，有利于早期診治β-谷固醇血癥。前期研究[14]結果顯示，β-谷固醇血癥患兒可出現動脈粥樣硬化和心臟瓣膜受累，超聲可表現為瓣膜反流及肺動脈狹窄等。本研究發(fā)現不同基因型β-谷固醇血癥均可致心臟瓣膜損傷，其中存在瓣膜反流者多為ABCG5突變，最小者僅10個月，還可表現為主動脈鈣化。嚴重β-谷固醇血癥患者在兒童期即可出現主動脈竇管交界處鈣化、主動脈瓣鈣化及心肌缺血表現，如節(jié)段性室壁運動異常及心功能減低，且均為ABCG5突變者。LDL-C升高是主動脈瓣鈣化的獨立危險因素，膽固醇可沉積于主動脈根部形成鈣化斑塊[15]。本組2例出現主動脈瓣鈣化均存在ABCG5突變，年齡分別為5歲和21歲，LDL-C分別為9.19和4.36 mmol/L。以上結果提示，ABCG5突變β-谷固醇血癥更易引發(fā)心血管相關異常。

圖2 女性患兒，9歲，ABCG5突變β-谷固醇血癥(β-谷固醇630.07 μmol/L，TC 9.65 mmol/L，LDL-C 7.00 mmol/L) A.二維超聲心動圖示主動脈竇管交界鈣化，竇管交界處內徑10 mm，竇部內徑16 mm； B.CDFI見二、三尖瓣反流； C.左心室增大，左心室舒張末期內徑為53 mm，左心室功能減低，左心室射血分數為39.6%

圖3 患者男，21歲，ABCG5突變β-谷固醇血癥(β-谷固醇312.76 μmol/L，TC 7.27 mmol/L，LDL-C 4.36mmol/L) A.二維頸動脈超聲測量cIMT約1.0 mm； B.二維頸動脈超聲見頸總動脈分叉處后壁約2.6 mm×8.2 mm動脈粥樣硬化斑塊形成

目前對于血漿植物固醇水平與血管疾病風險的關系尚存爭議，有學者[16]認為植物固醇水平與罹患血管疾病風險升高之間不存在關聯，LDL-C升高是動脈粥樣硬化發(fā)展的主要原因[17]，但也存在植物固醇水平升高與動脈粥樣硬化斑塊增大有關[18]的觀點。ABCG5和ABCG8突變不僅可致LDL-C升高，也可致植物固醇水平升高。動脈粥樣硬化斑塊形成是動態(tài)過程，從內-中膜增厚逐步發(fā)展為局部斑塊形成；利用頸動脈超聲可以敏感追蹤動脈粥樣硬化進展。前期研究[14]發(fā)現β-谷固醇血癥患者存在動脈粥樣硬化性表現，如cIMT增厚及動脈粥樣硬化斑塊形成。本組出現頸動脈粥樣硬化表現者多存在ABCG5突變，cIMT增厚伴斑塊形成者均存在ABCG5突變，且血漿植物固醇和LDL-C水平均明顯升高。

本研究的不足：①樣本中各基因型β-谷固醇血癥以及成年人及兒童患者含量不均，未能進行統(tǒng)計學分析；②為回顧性研究，可能存在信息偏倚；③對于β-谷固醇血癥患者血液系統(tǒng)改變仍需要進一步研究。

綜上，β-谷固醇血癥患者多可見黃色瘤、血脂和血植物固醇水平升高；超聲可見心臟瓣膜損害及動脈粥樣硬化等心血管損傷，尤其在ABCG5突變患者；應用超聲心動圖和頸動脈超聲檢查可早期發(fā)現相關心血管異常。