謝磊 梁雅雪 熊延軍 王華

安徽省胸科醫(yī)院，安徽醫(yī)科大學(xué)胸科臨床學(xué)院（合肥 230022）

世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，2019年全球范圍內(nèi)約有1 000 萬人感染結(jié)核病，其中中國占8.4%，并且近年來這一數(shù)字的下降一直非常緩慢［1］。更嚴(yán)重的是全球有近50 萬人被診斷為耐藥結(jié)核病，其中78%為耐多藥結(jié)核病，將近14%的病例發(fā)生在中國［2］。結(jié)核病一直是中國乃至全球面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，需要建立廣覆蓋、高質(zhì)量的結(jié)核病篩查、診斷、治療項(xiàng)目，特別是針對預(yù)后欠佳的耐多藥結(jié)核病患者。痰菌陰轉(zhuǎn)是評估耐藥肺結(jié)核（multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDRPTB）療效的預(yù)后標(biāo)志［3-5］，痰菌快速陰轉(zhuǎn)可以使MDR-PTB 患者得到更好的轉(zhuǎn)歸［6］。因此本研究旨在發(fā)現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核患者中可能影響痰菌快速陰轉(zhuǎn)的因素，幫助識(shí)別可能出現(xiàn)不良預(yù)后的患者，并及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)以改善這些患者的治療結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取安徽省胸科醫(yī)院在2020年4月至2021年5月期間住院的249 例耐多藥肺結(jié)核患者納入研究。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS 288-2017）》［7］，所有患者明確診斷肺結(jié)核；（2）患者入組前近3 個(gè)月痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定結(jié)果顯示為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，表型藥敏試驗(yàn)（MIC 法）［8］結(jié)果顯示至少同時(shí)對異煙肼及利福平耐藥；（3）患者入組前完善胸部CT；（4）本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書（未成年患者由患者監(jiān)護(hù)人簽署）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）患有精神疾病、伴有嚴(yán)重肝腎功能損害、患有癲癇和腫瘤等人群；（2）妊娠及哺乳期女性；（3）治療3 個(gè)月末痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性患者，但菌種鑒定為非結(jié)核分枝桿菌；（4）開始治療3 個(gè)月內(nèi)中斷治療患者。

1.2 治療所有患者根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南2019年簡版》［9］制定標(biāo)準(zhǔn)化/個(gè)體化抗結(jié)核治療方案并進(jìn)行規(guī)范化治療，治療3 個(gè)月末送檢痰分枝桿菌培養(yǎng)，根據(jù)3 個(gè)月末痰培養(yǎng)結(jié)果分為兩組：痰培養(yǎng)陽性組（以下簡稱陽性組）及痰培養(yǎng)陰性組（以下簡稱陰性組）。

1.3 定義（1）初治結(jié)核［7］：從未使用抗結(jié)核藥物或抗結(jié)核療程不足1 個(gè)月；（2）復(fù)治結(jié)核［7］：初治失敗、復(fù)發(fā)或不規(guī)律服用抗結(jié)核藥物1 個(gè)月以上；（3）耐多藥肺結(jié)核（MDR-PTB）［10］：肺結(jié)核患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時(shí)對異煙肼和利福平耐藥；（4）痰菌陰轉(zhuǎn)［11］：痰分枝桿菌培養(yǎng)連續(xù)2 次（至少間隔30 d）陰性。

1.4 資料收集所有患者記錄性別、年齡、學(xué)歷、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、合并癥、治療史、二線抗結(jié)核藥物使用情況（使用是否超過1個(gè)月）、耐藥類型、胸部CT表現(xiàn)等。其中：（1）患者按年齡分為兩組：＜45歲和≥45歲；（2）患者按學(xué)歷分為四組：小學(xué)及以下、初中、高中、大專及以上；（3）患者按BMI 分為兩組：BMI＜18.5 kg/m2和≥18.5 kg/m2。（4）患者按耐藥類型即氟喹諾酮類藥物（FQs）是否耐藥分為兩組：FQs 敏感組和FQs耐藥組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述；計(jì)數(shù)資料采用例（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素logistic 回歸分析影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究共納入249 例MDR-PTB 患者，年齡分布在12～77歲，平均（46.94±16.140）歲。其中FQs耐藥患者119例，其中男性占72.7%。249例患者根據(jù)3 個(gè)月末痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果分為陰性組及陽性組，陰性組患者共177 例（71.1%），陽性組患者72 例，菌種鑒定均為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群。

2.2 兩組患者一般情況對比兩組患者在性別、吸煙史、飲酒史等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在年齡、學(xué)歷、BMI、治療類型、二線藥物使用情況、耐藥類型、合并癥等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況對比Tab.1 Comparison of general conditions of patients in the two groups 例（%）

2.2.1 年齡年齡≥45 歲的MDR-PTB 患者占60.2%。陽性組平均（52.78±13.640）歲，陰性組平均（44.57±16.560）歲。年齡＜45歲組3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率85.9%，年齡≥45歲組陰轉(zhuǎn)率只有61.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2.2 學(xué)歷所有患者學(xué)歷分布如下：小學(xué)及以下35.3%、初中28.5%、高中16.5%、大專及以上19.7%。陽性組主要集中分布在初中以下：小學(xué)及以下51.4%，初中31.9%。大專及以上學(xué)歷患者共49 例，其中44 例在治療3月末痰培養(yǎng)陰性，在所有學(xué)歷中痰菌陰轉(zhuǎn)率最高（89.8%），小學(xué)及以下組患者陰轉(zhuǎn)率最低（58.0%）。四組不同學(xué)歷患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2.3 BMIBMI＜18.5 kg/m2組3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率52.6%，遠(yuǎn)低于BMI ≥18.5 kg/m2組的79.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2.4 治療類型所有入組患者中79.9%屬于復(fù)治結(jié)核，3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率只有66.3%，而初治患者陰轉(zhuǎn)率高達(dá)90%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

2.2.5 二線抗結(jié)核藥物使用情況未使用過二線藥物或使用未超過1月的患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率較高（82.3%），使用二線藥物超過1月的患者痰菌轉(zhuǎn)率陰僅60%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2.6 耐藥類型入組患者中FQs 耐藥組共119例，3 個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率60.5%，F(xiàn)Qs 敏感組130 例痰菌陰轉(zhuǎn)率高達(dá)80.8%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2.7 胸部CT 表現(xiàn)對比兩組患者胸部CT 表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)是否伴有空洞差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），病灶是否累及兩側(cè)肺葉及是否伴有毀損肺差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析所有患者的胸部CT 表現(xiàn)，59.4%的患者伴有空洞，81.1%的患者病灶累及兩側(cè)肺葉，21.7%的患者伴有毀損肺。其中是否伴有空洞差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），病灶是否累及兩側(cè)肺葉、是否伴有毀損肺，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。病灶未累及兩側(cè)肺葉者陰轉(zhuǎn)率87.2%，不伴有毀損肺者陰轉(zhuǎn)率80.5%。見表2。

表2 兩組患者胸部CT 表現(xiàn)對比Tab.2 Comparison of chest CT manifestations between the two groups 例（%）

2.2.8 合并癥249 例入組患者中60.2%的患者伴有合并癥（肺結(jié)核除外），陰轉(zhuǎn)率60%，不伴有合并癥組陰轉(zhuǎn)率達(dá)87.9%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。所有患者中55 例合并糖尿病、37 例合并高血壓病、12 例合并自身免疫系統(tǒng)疾病、26 例合并肺外結(jié)核、42 例合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、14 例合并病毒性肝炎，其中是否合并糖尿病及COPD 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余合并癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者合并癥對比Tab.3 Comparison of complications between the two groups 例（%）

2.3 兩組影響因素的多因素logistic 回歸分析最終進(jìn)入logistic 回歸模型的變量有年齡、學(xué)歷、BMI、治療類型、二線抗結(jié)核藥物使用情況、耐藥類型、是否合并糖尿病、是否合并COPD、是否伴有毀損肺、病灶是否累及兩側(cè)肺葉等，排除混雜因素后，結(jié)果顯示學(xué)歷在小學(xué)及以下（OR=3.963，95%CI：1.110～14.145，P＜0.05）、BMI＜18.5 kg/m2（OR=2.682，95%CI：1.255～5.730，P＜0.05）、合并糖尿病（OR=2.433，95%CI：1.118～5.296，P＜0.05）、CT 顯示毀損肺（OR=3.634，95%CI：1.684～7.839，P＜0.01）等因素是MDR-PTB 患者3月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4、5。

表4 兩組患者危險(xiǎn)因素二元logistic 回歸分析Tab.4 Binary logistic regression analysis of risk factors in the two groups

表5 回歸分析相關(guān)因素賦值Tab.5 Assignment of related factors in the regression analysis

3 討論

耐藥結(jié)核病是全球公共衛(wèi)生事業(yè)面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，2020年WHO 報(bào)告指出全球耐多藥結(jié)核病治療成功率僅為57%［1］。臨床治療期間的常規(guī)痰分枝桿菌培養(yǎng)監(jiān)測是MDR-PTB 治療成功管理的關(guān)鍵組成部分。本研究通過觀察MDR-PTB 治療3月末痰分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果，分析影響早期陰轉(zhuǎn)率的因素，有利于盡早發(fā)現(xiàn)可能治療成功率低、預(yù)后欠佳的患者，給予早期干預(yù)及處置，提高治愈率、減少傳播風(fēng)險(xiǎn)。本研究249 例MDR-PTB 患者治療3 個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率為71.1%，與國內(nèi)外數(shù)據(jù)相似［12-14］，分析可能影響陰轉(zhuǎn)率的相關(guān)因素包括年齡、學(xué)歷、BMI、治療類型、二線藥物使用情況、耐藥類型、合并癥、胸部CT 表現(xiàn)等。

本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥45 歲的中老年MDR-PTB患者3個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率只有61.3%，較年齡＜45歲組的85.9%明顯降低，隨著年齡增大，痰菌陰轉(zhuǎn)率降低，與李清春等［15］研究結(jié)果一致。同時(shí)低學(xué)歷、低體重（BMI＜18.5 kg/m2）也是影響3 個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？紤]我國中老年患者學(xué)歷普遍偏低，對結(jié)核病認(rèn)知較少，可能存在服藥不規(guī)律的現(xiàn)象，治療依從性差，治愈率低。同時(shí)高齡患者尤其低體重患者，營養(yǎng)狀況欠佳，藥物生物利用度低，治療反應(yīng)差，痰菌陰轉(zhuǎn)慢。

本研究發(fā)現(xiàn)初治結(jié)核患者及未使用過二線藥物的患者在3 個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率明顯升高，分別為90%及82.3%，同時(shí)耐藥類型也有影響，F(xiàn)Qs 敏感較耐藥組陰轉(zhuǎn)率也是顯著升高的，高達(dá)80.8%。復(fù)治患者尤其是既往使用過二線抗結(jié)核藥物的人群，耐藥種類可能較多，耐藥情況更加嚴(yán)重，尤其是廣泛耐藥結(jié)核患者，可選擇的有效藥品較少，治療效果欠佳。而且此類患者長期遷延不愈易造成肺臟結(jié)構(gòu)性改變，比如形成空洞、支氣管擴(kuò)張、毀損肺等，影響肺血運(yùn)循環(huán)功能，因此，再次用藥可能無法達(dá)到預(yù)期的效果［16-17］。本研究分析患者胸部CT表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)毀損肺是影響痰菌陰轉(zhuǎn)率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，伴有毀損肺患者，結(jié)核分枝桿菌反復(fù)感染導(dǎo)致肺葉被廣泛破壞，喪失功能，抗結(jié)核藥物應(yīng)答效果差。另有研究［14］發(fā)現(xiàn)肺空洞可能降低藥物的滲透力和抗菌活性，使得痰菌陰轉(zhuǎn)變慢，本研究卻顯示肺空洞對陰轉(zhuǎn)率無影響，可能需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究，這也是本研究的不足之處。

本研究249 例耐藥結(jié)核患者中60.2%患者伴有合并癥，其中伴有糖尿病及慢阻肺的患者較多，且兩者3 個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率均明顯降低。血糖升高是影響陰轉(zhuǎn)率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較高水平的血糖為結(jié)核分枝桿菌提供了良好的繁殖環(huán)境，加快結(jié)核分枝桿菌的繁殖和變異速度，不僅增加耐藥的風(fēng)險(xiǎn)［18］，也影響痰菌陰轉(zhuǎn)的時(shí)間，嚴(yán)重影響預(yù)后［19］?？紤]伴COPD 的患者痰菌轉(zhuǎn)陰慢的原因有：首先此類患者肺部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，肺功能差，影響藥物應(yīng)答，其次COPD 患者長期使用激素可能抑制免疫功能，造成結(jié)核菌擴(kuò)散，影響療效。部分學(xué)者認(rèn)為［20］細(xì)胞免疫功能受損可能是耐藥結(jié)核菌對宿主機(jī)體的一種免疫逃避機(jī)制，從而維持其在宿主體內(nèi)的持續(xù)感染狀態(tài)，這與筆者的猜測相符。但本研究并未發(fā)現(xiàn)合并自身免疫系統(tǒng)疾病與痰菌陰轉(zhuǎn)率相關(guān)，考慮仍是基于樣本量較小的緣故，后續(xù)研究期待進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量，并將免疫系統(tǒng)疾病進(jìn)一步細(xì)化，探索例如艾滋病、血液病與結(jié)核患者痰菌陰轉(zhuǎn)率的關(guān)系。

綜上所述，影響耐多藥肺結(jié)核患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率的因素較多，其中低學(xué)歷、低體重、合并糖尿病、伴有毀損肺等是高危因素。對此類患者應(yīng)加以關(guān)注，必要時(shí)及早干預(yù)以提高治愈率。尤其合并糖尿病的患者需積極控制血糖，定期評估療效，根據(jù)療效適時(shí)調(diào)整抗結(jié)核方案，有利于改善患者預(yù)后。