梁桂菊 陳碧 朱潔晨 孟子琦 朱述陽

徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科（江蘇 徐州 221000）

哮喘是一種常見的慢性氣道炎性疾病，既往認為其病變位于中央氣道，近年來病理證實亦累及小氣道。肺通氣正常的哮喘患者可存在小氣道病變［1］，研究表明小氣道功能障礙與哮喘控制不佳、氣道高反應(yīng)性相關(guān)［2-4］。慢性氣道炎癥是哮喘的病理特征，但傳統(tǒng)的氣道炎癥檢測方法操作繁瑣且有風險，臨床應(yīng)用受限。測定呼出氣一氧化氮（NO）濃度是無創(chuàng)、簡便的氣道炎癥檢測技術(shù)，在哮喘的臨床診療中具有重要價值。中央氣道NO 濃度（FeNO）與哮喘嗜酸性氣道炎癥及激素療效有關(guān)，但對小氣道病變?nèi)狈γ舾行?。肺泡NO 濃度（CaNO）反映小氣道/肺泡炎癥，在哮喘患者中升高，與急性發(fā)作頻次、住院頻率、控制水平關(guān)聯(lián)密切［5-6］，是哮喘患者T2型氣道炎癥緩解后氣道高反應(yīng)性的影響因素［7］。但CaNO 與哮喘患者小氣道功能的關(guān)系尚有爭議，相關(guān)研究較少，其影響因素知之甚少。

肺功能是目前臨床評估呼吸功能最常用的方法，最大呼氣中期流量占預(yù)計值百分比（MMEF%pred）、用力呼出75%肺活量時的瞬間呼氣流量占預(yù)計值百分比（FEF75%pred）、用力呼出50%肺活量時的瞬間呼氣流量占預(yù)計值百分比（FEF50%pred）反映小氣道功能，在慢性肺疾病早期即可顯著下降。但肺功能檢測需檢查者高度配合，且其參數(shù)不能反映氣道炎癥。本研究主要分析哮喘患者小氣道炎癥CaNO 與小氣道功能的關(guān)系及其影響因素，探討CaNO 評估哮喘小氣道功能的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2019年9月至2021年8月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科住院收治的急性發(fā)作期哮喘患者116 例，均符合《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》診斷標準［8］，記錄患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、變應(yīng)性鼻炎史等，均行呼出氣一氧化氮濃度測定（FeNO、CaNO）、肺功能及血常規(guī)檢測。排除標準：（1）年齡＜18 歲；（2）1月內(nèi)口服或靜脈應(yīng)用激素者；（3）合并其他呼吸系統(tǒng)疾?。郝宰枞苑渭膊?、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肺炎、間質(zhì)性肺病、肺結(jié)節(jié)病等；（4）合并嚴重心、肝、腎疾病或自身免疫性疾病、腫瘤等；（5）肺功能、FeNO、CaNO檢查不配合者。

1.2 主要儀器納庫倫一氧化氮分析儀（無錫尚沃公司），MS-Diffusion 肺功能儀（德國耶格公司），全自動模塊式血液體液分析系統(tǒng)（希森美康株式會社）。

1.3 觀察指標

1.3.1 呼出氣一氧化氮濃度檢測檢測前3 h 內(nèi)禁食西蘭花、芹菜、蘿卜類、熏制腌制（鹵蛋、咸菜、熏肉）食品等，前1 h 內(nèi)禁食禁飲、禁止劇烈運動、禁止吸煙。按照呼出氣一氧化氮濃度檢測指南標準程序測定FeNO 值（呼氣流速設(shè)為50 mL/s）和CaNO 值（呼氣流速設(shè)為200 mL/s），均進行3 次測量，分別取其平均值作為最終測定值，單位為ppb（十億分之一）。

1.3.2 肺功能檢測在FeNO 和CaNO 檢測之后由肺功能室專業(yè)技術(shù)人員按照肺功能檢測標準完成肺通氣功能和支氣管舒張試驗。重復(fù)測量3 次，取個人最佳值，主要記錄內(nèi)容：第1 秒用力呼氣量占預(yù)計值百分比（FEV1%pred）、呼氣峰值流量占預(yù)計值百分比（PEF%pred）、最大呼氣中期流量占預(yù)計值百分比（MMEF%pred）、用力呼出75%肺活量時的瞬間呼氣流量占預(yù)計值百分比（FEF75%pred）、用力呼出50%肺活量時的瞬間呼氣流量占預(yù)計值百分比（FEF50%pred）。

1.3.3 外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)所有研究對象入院24 h 內(nèi)抽取空腹靜脈血2 mL 行血常規(guī)檢測，記錄外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)（EOS）。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料符合正態(tài)分布，用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗分析；相關(guān)性分析采用Spearman 等級相關(guān)分析法；采用一元線性回歸、多元線性回歸分析哮喘患者CaNO 的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料共計納入急性發(fā)作期哮喘患者116 例，男48 例，女68 例；吸煙28 例，不吸煙88 例；合并變應(yīng)性鼻炎35 例，無變應(yīng)性鼻炎81 例；BMI正常55 例，超重41 例，肥胖20 例；輕度哮喘22 例，中度哮喘34 例，重度哮喘60 例。

2.2 哮喘患者FeNO、CaNO 與外周血EOS、肺功能各指標的相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析顯示，哮喘患者的FeNO 與外周血EOS、FEV1%pred、MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred 正相關(guān)（P＜0.05）；CaNO 與FEV1%pred、MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred 負相關(guān)（P＜0.05），與FeNO、外周血EOS 無相關(guān)性（P＞0.05）。見表1。

表1 哮喘患者CaNO、FeNO 與外周血EOS、肺功能的關(guān)系Tab.1 Correlation between CaNO，F(xiàn)eNO，peripheral blood EOS and lung function in asthmatic patients

2.3 哮喘患者CaNO的影響因素納入年齡、性別、BMI、吸煙史、變應(yīng)性鼻炎史、外周血EOS、FeNO、FEV1%pred、PEF%pred 采用一元線性回歸分析顯示，變應(yīng)性鼻炎史、外周血EOS、FEV1%pred 是CaNO 的影響因素，納入上述3 個因素行多元線性回歸發(fā)現(xiàn)合并變應(yīng)性鼻炎是CaNO 水平的獨立影響因素（P=0.032）。

2.4 吸煙對哮喘患者CaNO 與小氣道功能關(guān)系的影響有無吸煙史哮喘患者的年齡、BMI、變應(yīng)性鼻炎史、FEV1%pred、PEF%pred 差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），性別構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。吸煙哮喘患者的FeNO、FEF75%pred 均低于不吸煙者，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.016、0.019），CaNO 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，不吸煙哮喘患者的CaNO 與MMEF%pred、FEF50%pred 呈負相關(guān)（P=0.006、0.01，r=-0.291、-0.272）；吸煙哮喘患者的CaNO 與小氣道功能各指標均不相關(guān)（P＞0.05）。見圖1、2。

表2 有無吸煙史哮喘患者FeNO、CaNO、外周血EOS、肺功能指標的比較Tab.2 Comparison of parameters among with and without smoking history asthmatic patientsM（P25，P75）

圖1 不吸煙哮喘患者CaNO 與MMEF%pred 的相關(guān)性Fig.1 Correlation between CaNO and MMEF%pred in non-smoking asthmatic patients

圖2 不吸煙哮喘患者CaNO 與FEF50%pred的相關(guān)性Fig.2 Correlation between CaNO and FEF50%pred in non-smoking asthmatic patients

2.5 變應(yīng)性鼻炎對哮喘患者CaNO 與小氣道功能關(guān)系的影響有無變應(yīng)性鼻炎哮喘患者的年齡、性別構(gòu)成比、BMI、吸煙史、FEV1%pred、PEF%pred差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。合并變應(yīng)性鼻炎哮喘患者的FeNO、CaNO 均高于無變應(yīng)性鼻炎者，差異有統(tǒng)計學差意義（P＜0.05）。見表3。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，無變應(yīng)性鼻炎哮喘患者的CaNO與MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred 呈負相關(guān)（P=0.009、0.015、0.015，r=-0.287、-0.269、-0.269）；合并變應(yīng)性鼻炎哮喘患者的CaNO 與MMEF%pred、FEF50%pred 亦呈負相關(guān)（P=0.012、0.01，r=-0.420、-0.432）。見圖3-7。

表3 有無變應(yīng)性鼻炎哮喘患者FeNO、CaNO、外周血EOS、肺功能指標的比較Tab.3 Comparison of parameters among with and without allergic rhinitis asthmatic patientsM（P25，P75）

圖3 無變應(yīng)性鼻炎哮喘患者CaNO 與MMEF%pred 的相關(guān)性Fig.3 Correlation between CaNO and MMEF%pred in patients with asthma without allergic rhinitis

圖4 無變應(yīng)性鼻炎哮喘患者CaNO 與FEF75%pred 的相關(guān)性Fig.4 Correlation between CaNO and FEF75%pred in patients with asthma without allergic rhinitis

圖5 無變應(yīng)性鼻炎哮喘患者CaNO 與FEF50%pred 的相關(guān)性Fig.5 Correlation between CaNO and FEF50%pred in patients with asthma without allergic rhinitis

圖6 合并變應(yīng)性鼻炎哮喘患者CaNO 與MMEF%pred 的相關(guān)性Fig.6 Correlation between CaNO and MMEF%pred in asthmatic patients with allergic rhinitis

圖7 合并變應(yīng)性鼻炎哮喘患者CaNO 與FEF50%pred的相關(guān)性Fig.7 Correlation between CaNO and FEF50%pred in asthmatic patients with allergic rhinitis

3 討論

調(diào)查顯示全球哮喘患者已達3 億余［9］，且患病率呈逐年上升，2025年新增哮喘患病人群將超過1 億［10］，哮喘仍是全球密切關(guān)注的健康問題。NO 是一種氣體信號分子，氣道炎癥刺激誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）高水平表達，氣道上皮及炎性細胞合成NO 增加，從而呼出氣中NO 濃度升高［11］。研究報道，硝化應(yīng)激途徑參與哮喘的發(fā)生發(fā)展，與氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑有關(guān)［12］。CaNO 反映了小氣道的硝化應(yīng)激，是小氣道炎癥的生物學指標，研究表明支氣管肺泡灌洗液中CaNO 與嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著相關(guān)［13］。哮喘的炎性反應(yīng)可導致氣道功能障礙，一項多國家研究（ATLANTIS）證實，不同GINA 階段的哮喘患者均存在小氣道功能異常［14］。本研究主要檢測哮喘患者的CaNO、FeNO、外周血EOS、肺功能指標（包括小氣道功能指標）等，分析CaNO 與各指標的相關(guān)性，并探討吸煙、變應(yīng)性鼻炎對CaNO 與小氣道功能關(guān)系的影響。

近年來CaNO 在炎癥性肺病中的價值愈發(fā)重要，已顯示CaNO 與慢性阻塞性肺疾病的低氧血癥有關(guān)［15］，對肺纖維化患者疾病惡化及不良預(yù)后具有預(yù)測作用［16］。在有癥狀的哮喘患者中，CaNO 增加［17］，有研究顯示CaNO 與MMEF 負相關(guān)［18-19］，本研究結(jié)果顯示急性發(fā)作期哮喘患者的CaNO 與MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred 均呈負相關(guān)，且兩者相關(guān)強度及顯著性均高于FeNO。文獻報道慢性阻塞性肺病患者大、小氣道NO 濃度存在差異［20］，本研究發(fā)現(xiàn)在急性發(fā)作期哮喘患者中CaNO與FeNO 不相關(guān)，提示僅依靠FeNO 可能忽略小氣道病變，聯(lián)合檢測FeNO 和CaNO 有利于評估哮喘病情。本研究中哮喘患者的CaNO 與外周血EOS無關(guān)聯(lián)，同既往研究不符，可能與檢測部位不同及樣本量較少有關(guān)。

吸煙與哮喘控制不佳、病情危重相關(guān)，加速肺功能的下降［21］。研究發(fā)現(xiàn)吸煙可掩蓋哮喘患者FeNO 的升高［22］，影響FeNO 與小氣道功能的相關(guān)性［23］，本研究結(jié)果與之相符。但關(guān)于吸煙對哮喘患者小氣道炎癥（CaNO）的影響尚不明確。本研究顯示吸煙和不吸煙哮喘患者的CaNO 水平無明顯差異，吸煙哮喘患者的FEF75%pred 低于不吸煙者；不吸煙哮喘患者的CaNO 與MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred均負相關(guān)，但吸煙者上述指標無關(guān)聯(lián)，同LáZáR 等［18］的發(fā)現(xiàn)一致。以上表明CaNO 在不吸煙哮喘患者中評估小氣道阻塞的意義更大，可能與吸煙加重小氣道功能障礙有關(guān)［24］。

變應(yīng)性鼻炎可加重哮喘患者中央氣道炎癥，提高氣道高反應(yīng)性，影響哮喘控制水平［25］。與大多數(shù)研究結(jié)果一致［26］，本研究發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎增加哮喘患者的FeNO 水平。文獻報道變應(yīng)性鼻炎患者呼出氣NO 產(chǎn)生增加來源于中央和外周氣道［27］，本研究顯示變應(yīng)性鼻炎哮喘患者的CaNO 水平更高，變應(yīng)性鼻炎是哮喘患者CaNO 的獨立影響因素。變應(yīng)性鼻炎患者存在小氣道功能障礙［28］，合并變應(yīng)性鼻炎的哮喘患者其FEF75%pred、FEF50%pred 明顯低于單純哮喘者［29］，但本研究未發(fā)現(xiàn)兩組間小氣道功能存在差異，可能與合并變應(yīng)性鼻炎者較少有關(guān)。變應(yīng)性鼻炎影響FeNO 與小氣道功能的相關(guān)性［23］，但其對CaNO 是否有相同作用未見報道。本研究表明變應(yīng)性鼻炎不影響CaNO 與小氣道功能的負相關(guān)，且增加了兩者的相關(guān)強度及顯著性，提示CaNO 較FeNO 評估哮喘患者小氣道阻塞價值更大，適用人群更廣。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者中央和小氣道NO 濃度存在差異，CaNO 對哮喘患者小氣道阻塞具有一定的評估價值，在不吸煙患者中意義更大。變應(yīng)性鼻炎是哮喘患者CaNO 的影響因素，可加重小氣道炎癥，但不影響CaNO 與小氣道功能的相關(guān)性。聯(lián)合檢測FeNO 和CaNO 能更好的反映哮喘患者氣道炎癥水平，監(jiān)測病情變化。但本研究為單中心研究，樣本量少，尚需擴大樣本容量進行驗證，CaNO 在哮喘診療中的價值仍需進一步研究明確。