邢益陽(yáng)，宋仲潔*，趙景芳

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)江陰附屬醫(yī)院，江蘇 江陰 214400；2.無(wú)錫市中醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214400)

我國(guó)癌癥的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他國(guó)家，化療已成為治療癌癥一種不可或缺的手段，常用的化療藥物有順鉑、奧沙利鉑、長(zhǎng)春堿類、紫杉醇類，但化療藥物往往會(huì)帶來(lái)一系列不良反應(yīng)，例如消化道反應(yīng)、血液毒性及周圍神經(jīng)毒性等，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，對(duì)生活造成極大的不便[1]?；熞鸬闹車窠?jīng)病變是由抗腫瘤藥引起的最常見(jiàn)的副作用之一，目前的患病率已從19%上升到85%以上[2]。臨床上周圍神經(jīng)毒性以感覺(jué)神經(jīng)病變?yōu)橹?，可伴有不同?qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)變化，主要表現(xiàn)為患者四肢體感覺(jué)異常，有針刺感，麻木疼痛，影響患者生活運(yùn)動(dòng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)影響治療化療計(jì)劃[3]。其在癌癥患者中有較高發(fā)病率，周圍神經(jīng)毒性目前尚無(wú)單一有效的預(yù)防方法。本課題將研究蠲痹活絡(luò)方外洗患者四肢預(yù)防奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從南京中醫(yī)藥大學(xué)江陰附屬醫(yī)院2021年1月——2021年6月中選擇使用奧沙利鉑化療的病例78例，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組39例。其中胃癌46例，腸癌32例，男42例，女36例，平均年齡(49.15±4.96)歲，平均體質(zhì)量(59.78±11.32)kg，以上數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本課題通過(guò)江陰市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《臨床腫瘤內(nèi)科學(xué)》[4]；②經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤；③年齡18～80歲；④均適合應(yīng)用奧沙利鉑化療；⑤行為狀態(tài)KPS評(píng)分在60分以上，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；⑥患者及其家屬知情同意參加研究，并簽署知情同意書(shū)，依從性好。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有腦轉(zhuǎn)移，且精神癥狀未得到控制者；②精神疾病患者；③合并活動(dòng)性結(jié)核及其他嚴(yán)重的感染性疾病者；④原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑤原有末梢感覺(jué)異常的糖尿病患者；⑥皮膚易過(guò)敏或存在皮膚病變者。

1.4 治療方法

對(duì)照組采用僅奧沙利鉑化療方案治療，奧沙利鉑靜滴130 mg/m2；觀察組采用奧沙利鉑聯(lián)合蠲痹活絡(luò)方外洗治療方案，奧沙利鉑靜滴130 mg/m2，靜滴結(jié)束當(dāng)天進(jìn)行蠲痹活絡(luò)方外洗，生黃芪30 g，桂枝片10 g，當(dāng)歸10 g，制川烏(先煎)9 g，淫羊藿10 g，川芎片10 g，豨簽草30 g，紅花片15 g，細(xì)辛6 g，加水煎至3 000 mL，先用藥液熏患者四肢直至藥液溫度降至40 ℃后，四肢進(jìn)行浸泡30 min，連續(xù)外洗3周。觀察并記錄周圍神經(jīng)毒性等級(jí)及發(fā)生率。

1.5 血清NGF檢測(cè)

在治療前一天和最后一天治療結(jié)束后取靜脈血3 mL，4 000 r/min離心5 min后取上層血清0.2 mL于-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清NGF水平。

1.6 周圍神經(jīng)毒性分級(jí)判定

按Levi專用感覺(jué)神經(jīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。0級(jí)：無(wú)；1級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍(遇冷引起)，1周內(nèi)可完全消退；2級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，21 d內(nèi)可完全消退；3級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，21 d內(nèi)不能完全消退；4級(jí)：感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，伴有功能障礙?？偘l(fā)生率=(1級(jí)+2級(jí)+3級(jí)+4級(jí))/總例數(shù)×100%。

1.7 Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分

在兩組患者化療前進(jìn)行KPS評(píng)分并記錄，直至治療結(jié)束后最后一天對(duì)患者進(jìn)行KPS評(píng)分并記錄。

1.8 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果指標(biāo)

在兩組患者治療前以及治療療程結(jié)束后，采用Alpine BioMed ApS 肌電圖/誘發(fā)電位儀檢測(cè)脛神經(jīng)和腓腸神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)(SCV)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)(MVC)傳導(dǎo)速度。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)血清NGF水平的影響

根據(jù)結(jié)果顯示，化療前對(duì)照組與觀察組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療后，觀察組血清NGF水平顯著高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=8.49，P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組腫瘤化療所致周圍神經(jīng)毒性患者血清NGF水平化療前后對(duì)比

2.2 兩組對(duì)周圍神經(jīng)毒性程度和發(fā)生率的影響

兩組患者化療后，對(duì)照組周圍神經(jīng)毒性0級(jí)18例，1級(jí)18例，2級(jí)6例，3級(jí)3例，4級(jí)0例，總發(fā)生率為69.23%；觀察組周圍神經(jīng)毒性0級(jí)22例，1級(jí)13例，2級(jí)4例，3級(jí)0例，4級(jí)0例，總發(fā)生率為43.59%，顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤化療所致周圍神經(jīng)毒性患者化療后周圍神經(jīng)毒性程度和發(fā)生率對(duì)比(例)

2.3 兩組對(duì)KPS評(píng)分的影響

化療前，對(duì)照組與觀察組KPS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療后，觀察組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.82，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤化療所致周圍神經(jīng)毒性患者化療前后KPS評(píng)分對(duì)比分)

2.4 兩組對(duì)感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響

治療前兩組脛神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療后兩組傳導(dǎo)速度都有所下降，但觀察組下降程度顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組腫瘤化療所致周圍神經(jīng)毒性患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比

2.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

經(jīng)3周治療后，觀察組患者皮膚未出現(xiàn)過(guò)敏、皮炎、色素沉著等其他不良反應(yīng)。

3 討論

化療藥物在世界范圍內(nèi)被用作癌癥臨床治療的一線藥物，包括鉑類藥物(如卡鉑、順鉑和奧沙利鉑)、紫杉醇類藥物(如紫杉醇和多西紫杉醇)、長(zhǎng)春新堿類藥物(如長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿)等,這些藥物通過(guò)針對(duì)活躍生長(zhǎng)和分裂的癌細(xì)胞發(fā)揮作用[5-6]。然而，這些藥物也會(huì)影響正常的健康細(xì)胞，并引起各種副作用，如惡心、頭暈、疲勞、嗜睡和失眠等。因此在使用抗腫瘤藥物期間，患者常常遭受進(jìn)行性、持續(xù)性、不可逆和劑量受限的神經(jīng)損傷[7]。在這些影響中，化療藥物對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損害會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變亦為周圍神經(jīng)毒性，是影響化療療效的重要問(wèn)題[8]。周圍神經(jīng)毒性是一種常見(jiàn)的由抗腫瘤藥物引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺(jué)神經(jīng)和自主神經(jīng)損傷引起的不良反應(yīng)，其中感覺(jué)神經(jīng)損傷在臨床上最為突出[9-11]?；谥車窠?jīng)毒性的發(fā)病機(jī)理，已開(kāi)發(fā)出多種藥物，可通過(guò)阻斷離子通道，靶向炎性細(xì)胞因子和對(duì)抗氧化應(yīng)激來(lái)預(yù)防或治療,但臨床效果均不佳[12]。周圍神經(jīng)毒性主要分為兩種類型:一種是在用藥后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)發(fā)生的急性、以冷觸發(fā)為主的神經(jīng)病變，另一種是在用藥后數(shù)周或數(shù)月后發(fā)生的慢性感覺(jué)神經(jīng)病變(多周期用藥)，其嚴(yán)重程度通常與化療藥物的累積劑量成正比[13-16]。在化療過(guò)程中，若減少化療劑量會(huì)無(wú)法達(dá)到治療效果，這種情況給臨床治療帶來(lái)了很大困難。故解決化療藥物引起的周圍神經(jīng)毒性是治療癌癥不可或缺的一步。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是主要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之一，其作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長(zhǎng)、維持和存活。該因子對(duì)前腦基底核、膽堿能神經(jīng)元有營(yíng)養(yǎng)作用[17]。NGF水平的降低與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生之間的相關(guān)性已經(jīng)被充分證明[18]。NGF在周圍神經(jīng)毒性患者中的作用也進(jìn)行了研究，癌癥患者化療后出現(xiàn)血清NGF水平降低[19-22]。在動(dòng)物模型中，外源性NGF可以預(yù)防順鉑和紫杉醇誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變[23]。故以NGF水平作為衡量周圍神經(jīng)毒性的重要指標(biāo)。本課題研究表明，在治療前對(duì)照組與觀察組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療后，觀察組血清NGF水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明蠲痹活絡(luò)方外洗可以緩解周圍神經(jīng)毒性。

手足末梢麻木、針刺感、疼痛及感覺(jué)異常，遇冷加重是外周神經(jīng)毒性最主要的癥狀，與中醫(yī)學(xué)“痹癥”的臨床表現(xiàn)相吻合。“痹”者，閉也，閉塞不通之意?！端貑?wèn)·五臟生成》曰：“血凝于膚者，為痹?！鄙蚪瘀椩凇峨s病源流犀燭》中指出：“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽(yáng)氣虛敗，不能運(yùn)動(dòng)?！惫驶熕律窠?jīng)毒性的基本病機(jī)是由于化療藥物乃藥毒之品[24]，損傷機(jī)體陽(yáng)氣、營(yíng)血，造成氣虛不運(yùn)，溫煦不足，推動(dòng)無(wú)力，則四肢末梢經(jīng)絡(luò)閉阻不通，筋脈失養(yǎng)，最終出現(xiàn)四肢末梢疼痛、麻木等癥狀[25]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中多處提及其病機(jī)是血?dú)膺\(yùn)行澀滯?！端貑?wèn)·痹論》中有“病久入深，營(yíng)衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通”之句，其他如“脈澀曰痹”(《素問(wèn)·平人氣象論》)，“痹在于脈則血凝而不流”，“濕氣藏于血脈之中，分肉之間，久留而不去，遇風(fēng)寒則血?dú)饽Y(jié)，與故邪相襲，則為寒痹”(《靈樞·賊風(fēng)》)等[26]。外周神經(jīng)毒性臨床表現(xiàn)為：給藥間隔時(shí)間越短，總積累量越大，神經(jīng)毒性的嚴(yán)重性越高，如不加以干預(yù)，患者將面臨化療藥物減量甚至治療中斷的困境，且明顯影響患者的心理狀況及生活質(zhì)量?！鹅`樞·調(diào)經(jīng)論》云：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒則泣而不流，溫則消而去之。”經(jīng)脈喜溫而惡寒，血?dú)庠诮?jīng)脈中，寒者泣澀，溫者通利。其治療應(yīng)包括補(bǔ)氣養(yǎng)血、活血化瘀、調(diào)和營(yíng)養(yǎng)健康。蠲痹活絡(luò)方的方中黃芪益氣生血，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，淫羊藿、川烏溫陽(yáng)祛風(fēng)除濕，桂枝溫通經(jīng)脈，紅花、川芎活血祛瘀、通絡(luò)止痛，細(xì)辛散寒祛風(fēng)，豨薟草祛風(fēng)通經(jīng)活絡(luò)，全方共奏益氣養(yǎng)血、溫經(jīng)散寒，活血通絡(luò)之功。奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)毒性還有一個(gè)顯著的特征，即冷刺激時(shí)肢體遠(yuǎn)端麻木感增強(qiáng)，加熱條件下麻木感會(huì)緩解，故使用煎制后的適溫藥液熏患者四肢直至藥液溫度降至40 ℃以下。

本研究結(jié)果表明，化療后觀察組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生程度及發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；化療后觀察組KPS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；化療后兩組傳導(dǎo)速度都有所下降，但觀察組傳導(dǎo)速度下降程度顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。化療后通過(guò)外洗蠲痹活絡(luò)方能夠降低周圍神經(jīng)毒性發(fā)生程度和發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量，減少由于周圍神經(jīng)毒性導(dǎo)致化療劑量減少或停止的事件發(fā)生，減少治療費(fèi)用，讓治療順利完成。但是由于樣本數(shù)量有限，我們還需更多臨床試驗(yàn)來(lái)論證，為減少化療導(dǎo)致不良反應(yīng)進(jìn)一步打下基礎(chǔ)，并且制劑使用簡(jiǎn)便，便于臨床推廣。