張穎,朱佳,王謙,鎮(zhèn)海文,孫太旭,管仲,鄒浩生,殷明,章斌
(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029)
肺癌是中國(guó)乃至全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤,且為首位的癌癥死亡原因,嚴(yán)重威脅人類健康。根治性手術(shù)仍是目前唯一可使肺癌患者獲得治愈的治療方式。由于肺癌患者術(shù)前可能伴有呼吸道微生物定植,合并吸煙史,糖尿病、慢阻肺等基礎(chǔ)疾?。恍g(shù)中單肺通氣及手術(shù)操作導(dǎo)致氣道分泌物增多、肺泡萎陷、肺不張;術(shù)后咳痰不利等多種因素的存在,術(shù)后肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[1],常需使用抗生素預(yù)防感染的發(fā)生[2-3]。近年來(lái)伴隨快速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)理念應(yīng)用到肺癌患者的臨床實(shí)踐,微創(chuàng)胸腔鏡技術(shù),圍術(shù)期最佳的鎮(zhèn)痛管理,肺功能鍛煉、營(yíng)養(yǎng)管理及心理輔導(dǎo)治療等一系列措施[4],大大降低了患者圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng),加快了術(shù)后的康復(fù),減少了感染等并發(fā)癥的發(fā)生[5]?!犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[6]明確規(guī)定Ⅱ、Ⅲ類手術(shù)抗生素預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24 h,同時(shí)對(duì)用藥品種、用藥時(shí)機(jī)也進(jìn)行了規(guī)定。然而,臨床用藥不合理現(xiàn)象仍然較為普遍[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道超過(guò)80%的Ⅱ類切口患者術(shù)后抗生素使用療程大于48 h[8]。不合理的抗菌藥使用會(huì)導(dǎo)致耐藥菌株的增加和醫(yī)療資源的浪費(fèi)[9]。如何做到既縮短圍術(shù)期抗菌藥物的使用療程,又保證患者的安全減少肺部感染的發(fā)生,這是困擾臨床醫(yī)生的主要問(wèn)題。中醫(yī)藥在治療肺部感染方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[10],本研究以非小細(xì)胞肺癌術(shù)后肺虛絡(luò)瘀型患者為研究對(duì)象,評(píng)價(jià)口服益肺通絡(luò)湯替代術(shù)后預(yù)防性抗生素治療的安全性,以及其對(duì)改善患者術(shù)后癥狀、提高患者術(shù)后生活質(zhì)量、促進(jìn)術(shù)后康復(fù)的療效,為促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合加速康復(fù)外科模式的建立提供臨床經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)。
選擇2021年1月—2021年7月入住江蘇省中醫(yī)院心胸外科,西醫(yī)診斷為原發(fā)性肺癌,并行胸腔鏡手術(shù)后的患者。中醫(yī)辨證屬肺虛絡(luò)瘀證,根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn),共納入患者105例,隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組,其中對(duì)照組52例,男19例,女33例,年齡29~70歲;研究組53例,男18例,女35例,年齡31~69歲。兩組患者在性別、年齡、有無(wú)吸煙史、有無(wú)糖尿病、術(shù)前的血常規(guī)、肝腎功能、KPS評(píng)分、BMI指數(shù)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均由同一組手術(shù)醫(yī)生進(jìn)行手術(shù),在手術(shù)方式的選擇及手術(shù)時(shí)間上也差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后病理證實(shí)兩組患者病理類型和分期上亦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。本研究經(jīng)江蘇省中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施,所有患者自愿參加臨床研究,并簽署知情同意書。
表1 患者術(shù)前臨床資料及手術(shù)病理資料
西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2018年版)》及國(guó)際抗癌聯(lián)盟最新版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[11],臨床診斷為未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的早中期非小細(xì)胞肺癌。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》,以患者術(shù)后第一天的臨床癥狀和舌脈為依據(jù),符合肺虛絡(luò)瘀證。主癥:咳嗽、痰少,或痰中帶血;胸痛有定處;神疲乏力;次癥:胸悶氣短;自汗或盜汗;口干少飲。舌脈象:舌質(zhì)淡胖或紫暗有瘀點(diǎn),苔白或薄膩,脈細(xì)或弦。具備主癥2項(xiàng)及次癥1項(xiàng),參考舌脈象即可診斷。
①年齡18~70歲;②行胸腔鏡手術(shù)治療(楔形/肺葉切除),術(shù)中快速病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌,且術(shù)前未行放化療及靶向治療;③術(shù)后中醫(yī)辨證屬于肺虛絡(luò)瘀證;④意識(shí)清楚,配合治療;⑤戒煙>兩周。
①伴有其他器官腫瘤;②合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦功能不全,甲狀腺功能亢進(jìn)等代謝性或免疫性疾病患者;③術(shù)前存在活動(dòng)性感染;④術(shù)前14 d內(nèi)使用抗生素治療;⑤術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如出血>500 mL等;⑥術(shù)中轉(zhuǎn)為開胸手術(shù);⑦術(shù)后有活動(dòng)性出血,行二次手術(shù);⑧術(shù)后不配合治療。
對(duì)照組處理:術(shù)前宣教,緩解患者緊張焦慮情緒,指導(dǎo)術(shù)后咳嗽訓(xùn)練,術(shù)前2 h給予400 mL術(shù)前口服營(yíng)養(yǎng)液。術(shù)中行雙腔支氣管內(nèi)插管,手術(shù)開始后行單肺通氣,采取保護(hù)性肺通氣策略;手術(shù)采取單孔胸腔鏡下肺楔形切除術(shù),術(shù)中送快速病理,根據(jù)病理結(jié)果決定是否行肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中留置硅膠細(xì)管接手雷式體外引流器進(jìn)行胸腔引流,術(shù)后回ICU進(jìn)行復(fù)蘇,術(shù)后1 h內(nèi)密切觀察引流情況,如胸腔漏氣較多則改為接胸引瓶引流。術(shù)后0.5 h左右全麻清醒后拔除氣管插管,術(shù)后48 h內(nèi)使用自控型鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛,必要時(shí)給予非甾體類鎮(zhèn)痛藥肌注止痛對(duì)癥。術(shù)后6 h開始進(jìn)食流質(zhì)并過(guò)渡到正常飲食,術(shù)后第1天鼓勵(lì)下床活動(dòng)。 手術(shù)開始前30 min給予頭孢米諾1 g靜滴,術(shù)后24 h內(nèi)給予頭孢米諾1g bid預(yù)防感染。
研究組處理:常規(guī)處理同對(duì)照組,抗生素使用上僅術(shù)前30 min給予頭孢米諾1 g靜滴,術(shù)后不使用抗生素,術(shù)后第1天開始加用口服益肺通絡(luò)湯治療,每日1劑,水煎400 mL,分二次服(江蘇省中醫(yī)院中藥房制備提供),連服5 d或至出院。益肺通絡(luò)湯組成:炙黃芪15 g,黨參15 g,山藥10 g,百合10 g,瓜蔞皮10 g,紅花10 g,甘草3 g,旋覆花5 g,茜草10 g,桔梗10 g,枳殼10 g。
1.6.1 術(shù)后早期恢復(fù)指標(biāo)
術(shù)后恢復(fù)指標(biāo),包括術(shù)后切口感染、肺部感染、肺不張的情況、術(shù)后拔管時(shí)間(術(shù)后胸引管24 h無(wú)漏氣,引流量小于100 mL,胸片無(wú)明顯積氣積液),術(shù)后住院時(shí)間。
1.6.2 圍術(shù)期每日最高體溫
記錄患者手術(shù)當(dāng)日至術(shù)后3 d內(nèi)每日最高體溫。記錄患者體溫正常時(shí)間:手術(shù)后至體溫恢復(fù)正常時(shí)間(當(dāng)日最高腋溫低于37 ℃)。
1.6.3 血清學(xué)指標(biāo)
患者圍術(shù)期血清學(xué)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的變化情況,包括術(shù)前、術(shù)后1 d、3 d的血常規(guī)、肝腎功、血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP) 、白介素6(interleukin 6,IL-6)、降鈣素原(Procalcitionin,PCT)及免疫指標(biāo)水平。
1.6.4 中醫(yī)療效觀察指標(biāo)
密切觀察入組患者術(shù)后第一天服藥前及術(shù)后第3天的臨床癥狀,詳細(xì)記錄并根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行積分評(píng)定,積分越高,癥狀越重。評(píng)分原則:無(wú)癥狀或癥狀消失者為0分;輕度癥狀者為1分;中度癥狀者為2分;重度癥狀者為3分。根據(jù)癥狀積分改善情況將臨床療效分為3組:顯效、有效、無(wú)效,具體公式如下:(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效:癥狀消失,積分減少>70%,有效:癥狀緩解,或30%≤積分減少<70%,無(wú)效:癥狀減輕或加重,或積分減少<30%,總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組總例數(shù)×100%
1.6.5 生活質(zhì)量評(píng)估
根據(jù)Karmofsky(卡氏,KPS,百分法)功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估,記錄患者術(shù)前、術(shù)后3 d的卡氏評(píng)分。KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):正常、無(wú)癥狀和體征計(jì)100分;能進(jìn)行正?;顒?dòng),有輕微癥狀和體征計(jì)90分;勉強(qiáng)進(jìn)行正?;顒?dòng),有一些癥狀或體征計(jì)80分;生活能自理,但不能維持正常生活和工作計(jì)70分;生活能大部分自理,但偶爾需要?jiǎng)e人幫助計(jì)60分;常需要人照料計(jì)50分。
研究組術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)病率7.5%,其中肺不張2例,切口感染2例,對(duì)照組術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)病率7.7%,其中肺不張3例,切口感染1例,兩組患者均未出現(xiàn)肺部感染,術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究組術(shù)后住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組(P<0.05),胸引管留置時(shí)間及總住院費(fèi)用兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。
表2 兩組原發(fā)性肺癌并行胸腔鏡手術(shù)后患者術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)
兩組患者術(shù)后第1至3日最高體溫均在正常范圍內(nèi)波動(dòng),術(shù)后第1、2日體溫較術(shù)前顯著升高(P<0.05),術(shù)后第3日恢復(fù)至術(shù)前水平,兩組間體溫差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表3。
表3 兩組原發(fā)性肺癌并行胸腔鏡手術(shù)后患者術(shù)后3 d每日最高體溫
治療前,即術(shù)后第1天服藥前,兩組中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后即術(shù)后第3天,兩組患者的咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶、氣急、口干、神疲乏力、自汗盜汗等臨床癥狀均較前有不同程度的改善;兩組中醫(yī)證候總積分均較治療前明顯減少(P<0.01);且治療后研究組中醫(yī)證候總積分較對(duì)照組顯著減少(P<0.01)。治療后對(duì)照組總有效率73.08%,研究組總有效率為94.34%,研究組的臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。在兩組患者術(shù)后生活質(zhì)量評(píng)估方面,治療后兩組KPS評(píng)分均較治療前顯著增加,且治療后研究組的KPS評(píng)分較對(duì)照組顯著增加(P<0.01),見(jiàn)表4、5。
表4 兩組原發(fā)性肺癌并行胸腔鏡手術(shù)后患者中醫(yī)證候積分及KPS評(píng)分情況分)
表5 兩組原發(fā)性肺癌并行胸腔鏡手術(shù)后患者臨床療效情況[例(%)]
兩組患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在術(shù)后第1日出現(xiàn)顯著升高,術(shù)后第3日恢復(fù)至正常水平,兩組間無(wú)顯著差異。對(duì)照組患者術(shù)后CRP較術(shù)前顯著升高(P<0.01),且術(shù)后第3日達(dá)高峰;研究組患者術(shù)后第1日CRP顯著升高,第3日CRP開始出現(xiàn)下降趨勢(shì);研究組術(shù)后第3日CRP顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者炎癥因子IL-6在術(shù)后第1日較術(shù)前顯著升高,術(shù)后第3日顯著回落,研究組患者術(shù)后第3日IL-6水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。患者術(shù)后PCT的變化趨勢(shì)與IL-6一致,于術(shù)后第1日達(dá)高峰,術(shù)后第3日開始回落,兩組間無(wú)顯著差異(P>0.05)。免疫指標(biāo)方面,患者術(shù)后第3日IgG、IgA顯著低于術(shù)前,補(bǔ)體C3、C4顯著高于術(shù)前,而圍術(shù)期IgM無(wú)顯著變化(P>0.05)。研究組術(shù)后第3日IgG、IgA顯著高于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表6。
表6 兩組原發(fā)性肺癌并行胸腔鏡手術(shù)后患者術(shù)后感染、炎癥及免疫指標(biāo)
術(shù)后感染是外科手術(shù)患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥。由于肺癌患者多伴有高齡,自身免疫力下降,同時(shí)常規(guī)開胸手術(shù)創(chuàng)傷大,時(shí)間長(zhǎng),且胸腔內(nèi)操作對(duì)肺組織及呼吸循環(huán)的侵?jǐn)_較大,術(shù)后感染發(fā)生率較高。故肺癌手術(shù)都需要常規(guī)預(yù)防性使用抗生素。由于擔(dān)心術(shù)后感染對(duì)患者預(yù)后的不利影響,胸外科醫(yī)生在圍術(shù)期抗生素的使用上相對(duì)激進(jìn),使用劑量較大,療程較長(zhǎng)。新版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(2015)實(shí)施以來(lái),雖然臨床不合理使用抗生素較前顯著改善,然而,國(guó)內(nèi)大中心的研究顯示近年胸外科術(shù)后抗生素使用平均時(shí)間仍在48~72 h[12-13]。如何在縮短抗生素預(yù)防使用時(shí)間的同時(shí),有效降低患者術(shù)后感染的發(fā)生,確保醫(yī)療安全、促進(jìn)患者快速康復(fù)是目前普遍關(guān)注等問(wèn)題。
應(yīng)用抗生素預(yù)防術(shù)后感染的關(guān)鍵是在手術(shù)過(guò)程中(從切皮至切口縫合)保持手術(shù)區(qū)域組織中的抗生素濃度維持在有效范圍內(nèi)(大于細(xì)菌MIC90)。2015版指導(dǎo)原則規(guī)定圍術(shù)期抗生素的使用時(shí)機(jī)為切皮前0.5~1 h,成人手術(shù)時(shí)間超過(guò)3 h或超過(guò)抗生素半衰期的2倍以上,或成人出血量大于1 500 mL,才需術(shù)中追加1次用藥。頭孢米諾抗菌譜類同于二代頭孢,同時(shí)具有抗厭氧菌的作用,其起效迅速,半衰期約2.5 h,1 g頭孢米諾靜脈滴注后,血藥濃度高于常見(jiàn)臨床分離致病菌的MIC80值的時(shí)間可達(dá)7 h以上[14],因此我們?cè)谛g(shù)前0.5 h靜滴1 g頭孢米諾后可在整個(gè)手術(shù)感染危險(xiǎn)期維持有效的血藥濃度。
中醫(yī)藥在肺部感染防治以及肺癌的綜合治療及術(shù)后輔助治療中一直發(fā)揮著重要作用[15-16]。肺癌屬中醫(yī)“肺積”的范疇,其發(fā)生多由人體正氣虧虛,臟腑功能及陰陽(yáng)失調(diào)等多因素導(dǎo)致肺失宣降,氣機(jī)不利,血行受阻而成瘀, 痰瘀互結(jié)阻塞肺絡(luò),日久而形成腫塊,正虛邪實(shí)是其基本病機(jī)。朱佳教授系中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺系病分會(huì)副主任委員,江蘇省名中醫(yī),先后師從于國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授、徐景藩教授,躬耕杏林四十載,臨床經(jīng)驗(yàn)豐富,尤其擅長(zhǎng)肺癌疾病診治。朱教授通過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐總結(jié)得出肺癌針刀術(shù)后,肺絡(luò)受損,氣血耗傷,陰津不足,助運(yùn)乏力,血滯成瘀,津留生痰,易虛易瘀,纏綿膠固,終至痰瘀互結(jié),肺絡(luò)失和,肺之宣肅失調(diào),樞機(jī)不利,因此認(rèn)為肺癌術(shù)后主要病機(jī)為氣陰兩虛,痰瘀阻絡(luò),氣機(jī)不利。其基本治法為益氣養(yǎng)陰潤(rùn)肺、化痰祛瘀通絡(luò),調(diào)暢臟腑氣機(jī)。并據(jù)此擬定益肺通絡(luò)湯絡(luò)方。方中黨參、黃芪合用可氣血雙補(bǔ);山藥、百合以養(yǎng)陰生津,健脾潤(rùn)肺;四藥合用共奏益氣養(yǎng)陰、潤(rùn)肺健脾之功。朱師認(rèn)為脾胃健運(yùn)則后天之本得養(yǎng),氣血之源得充,且培土又可生金,可進(jìn)一步燮理肺金。瓜蔞皮潤(rùn)燥化痰通絡(luò)、寬胸理氣止痛;紅花活血化瘀止痛;甘草味甘性平,能和中緩急止痛,三者合用取意明代醫(yī)家孫一奎“瓜蔞紅花甘草湯”,臨床多用于治療帶狀皰疹,療效頗佳。然朱佳教授通過(guò)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)三藥合用可清熱潤(rùn)燥化瘀、緩急通絡(luò)止痛,尤適于肺癌術(shù)后胸脅隱痛伴口干、便干等氣陰不足者。旋覆花降氣化痰、桔梗宣肺化痰,二者合用,一升一降,既可化痰,又能調(diào)暢氣機(jī),茜草主以活血化瘀通經(jīng),枳殼可理氣寬中止痛。諸藥合用,共湊養(yǎng)益氣養(yǎng)陰,化痰祛瘀,通絡(luò)止痛,調(diào)暢氣機(jī)之功。
本研究在單孔胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)及其他ERAS管理措施的基礎(chǔ)上,對(duì)照組術(shù)后24 h內(nèi)使用頭孢米諾1 g bid,研究組術(shù)后不使用抗生素,而是于術(shù)后第一天起口服益肺通絡(luò)湯中藥治療。研究結(jié)果顯示兩組患者在術(shù)后體溫、胸引管的留置時(shí)間、感染并發(fā)癥的發(fā)病率方面無(wú)顯著差異,提示肺癌術(shù)后患者服用益肺通絡(luò)湯替代術(shù)后預(yù)防性抗生素治療是安全可行的。這一結(jié)果在國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究將為臨床合理減少抗生素使用,降低耐藥菌株的發(fā)生率有積極作用,在細(xì)菌耐藥嚴(yán)重威脅人類健康的當(dāng)今社會(huì)具有重要意義。
ERAS是指在圍手術(shù)期采取一系列有循證依據(jù)的有效措施,以減少手術(shù)患者生理或心理的創(chuàng)傷應(yīng)激,從而達(dá)到快速康復(fù)的目的[17]??焖倏祻?fù)外科是一種開放性的理念,凡是對(duì)患者術(shù)后康復(fù)有益的干預(yù)措施均應(yīng)被納入。已有的ERAS干預(yù)措施雖可降低肺癌患者的應(yīng)激水平,減少并發(fā)癥的發(fā)生,然而患者術(shù)后3~4 d仍有疼痛、疲倦乏力、睡眠不安、氣短等不適癥狀[18],ERAS措施有待進(jìn)一步優(yōu)化。本研究結(jié)果顯示研究組應(yīng)用益肺通絡(luò)湯后,患者術(shù)后第3天疼痛、咳嗽、咳痰、胸悶、氣急、神疲乏力、自汗盜汗等臨床癥狀改善顯著優(yōu)于對(duì)照組,術(shù)后生活質(zhì)量(KPS功能狀態(tài)評(píng)分)顯著高于對(duì)照組,術(shù)后住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組。同時(shí),我們對(duì)反映患者應(yīng)激狀態(tài)的炎癥指標(biāo)及免疫狀態(tài)的指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示研究組患者術(shù)后第3日的炎癥指標(biāo)CRP、IL-6顯著低于對(duì)照組,而免疫指標(biāo)IgG、IgA水平均顯著高于對(duì)照組。這提示益肺通絡(luò)湯可以減輕肺癌術(shù)后患者的炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)免疫功能,改善術(shù)后疼痛、咳嗽咳痰 、胸悶、乏力等不適癥狀,能夠有效預(yù)防術(shù)后感染、縮短住院時(shí)間,促進(jìn)患者快速康復(fù),是ERAS優(yōu)化措施的有益補(bǔ)充。
本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者術(shù)后口服益肺通絡(luò)湯替代術(shù)后預(yù)防性抗生素治療是安全可靠的。益肺通絡(luò)湯能夠減輕患者的炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,顯著改善患者術(shù)后的臨床癥狀和生活質(zhì)量,對(duì)臨床合理減少抗生素使用,降低耐藥菌株的發(fā)生率具有重要意義。同時(shí),本研究為中醫(yī)藥技術(shù)融入到ERAS理念及優(yōu)化措施中,促進(jìn)患者快速康復(fù)提供依據(jù)。本研究存在的不足之處:樣本量少,病種比較單一,大多為早期肺腺癌患者,且由于出院早,患者術(shù)后指標(biāo)的觀察時(shí)間較短。我們會(huì)在未來(lái)的研究中逐漸擴(kuò)大病種,增加術(shù)后隨訪的時(shí)間,并增加相關(guān)的機(jī)制研究。