文 王大虎 徐蔚 劉新泉

作者單位：1.上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院眼科，上海 200032；2.同濟大學附屬同濟醫(yī)院眼科，上海 200065。

瞼板腺功能障礙（Meibomian gland dysfunction，MGD）是一種慢性、彌漫性的瞼板腺異常，通常以瞼板腺終末導(dǎo)管的阻塞和（或）瞼板腺分泌物質(zhì)或量的改變?yōu)樘卣?，常引起眼部刺激癥狀、淚膜異常、眼表炎癥及損傷等病變[1]。MGD發(fā)病的核心機制是瞼板腺脂質(zhì)粘稠度增加和導(dǎo)管上皮過度角化[3]。目前，MGD被認為是蒸發(fā)過強型干眼或脂質(zhì)缺乏型干眼的最主要原因[4～6]。

以人群為基礎(chǔ)的流行病學調(diào)查研究表明，亞洲的MGD患病率為46.2%～69.3%[7～10]。在美國和歐洲進行的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，超過80%的干眼患者有MGD[5]。目前治療MGD的主要方法有物理治療（清潔、熱敷、按摩）、人工淚液、全身和局部抗生素、局部抗炎治療等[11～13]。其中，眼瞼熱敷（eyelid warming or warm compress）旨在通過融化病理改變的瞼脂來改善瞼板腺分泌，增加淚膜的穩(wěn)定性，為MGD的一種常規(guī)推薦的物理治療方法[14]。

很多臨床研究已證明熱敷治療MGD是安全、有效的[14～17]。其中，Goto等[16]報道了在使用紅外線加熱眼罩（2次/天，5分鐘/次）治療阻塞性MGD 2周后，患者的眼部不適癥狀、淚膜穩(wěn)定性、眼表上皮損傷以及瞼板腺孔阻塞均得到了改善。Mori等[17]使用一次性化學發(fā)熱眼罩熱敷眼瞼2周后，發(fā)現(xiàn)MGD患者的干眼癥狀、淚膜穩(wěn)定性也都得到了改善。由于國內(nèi)應(yīng)用眼部熱敷貼治療MGD相關(guān)性干眼的相關(guān)文獻很少，為了填補這一方面的研究空白，本研究旨在評價眼部熱敷貼治療MGD性干眼的有效性和安全性。

1 材料與方法

1.1 診斷標準

參照干眼臨床診療專家共識（2013年）及我國瞼板腺功能障礙診斷與治療專家共識（2017年）建議制定。主觀癥狀：干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等。體征：a.瞼緣與瞼板腺開口異常：瞼緣頓圓、增厚、有新生血管、充血、黏膜消失、過度角化、形態(tài)不規(guī)則；瞼板腺開口呈帽冠凸出，有白色角質(zhì)蛋白堵塞或有黃色分泌物堵塞，更甚者瞼板腺管開口消失；b.瞼板腺分泌物排出難易程度及數(shù)量和（或）質(zhì)量的改變：觀察擠壓后是否所有瞼板腺均有分泌物排出及排出的分泌物性狀；c.瞼板腺腺體缺，如：瞼板腺炎癥持續(xù)多年后，瞼板腺廣泛萎縮；d.淚膜破裂時間（tear break-up time，BUT）檢查≤5s。在具有主觀癥狀基礎(chǔ)上，同時有a、b、c項中任何1項異常可診斷為MGD，在此基礎(chǔ)上具有d異?？稍\斷為MGD性干眼。

1.2 納入標準

符合上述診斷標準；年齡18～70周歲，性別不限；患者具有良好的依從配合性，在觀察治療期間沒有接受其他治療，簽署知情同意書者。

1.3 排除標準

近一年內(nèi)有配戴角膜接觸鏡史；合并有嚴重的高血壓、糖尿病以及其他心血管疾病、其他機體重大疾病或系統(tǒng)性疾病者；有眼部外傷史或眼睛手術(shù)史（如白內(nèi)障、青光眼、屈光手術(shù)等）或角膜異?；蚱渌蛞鸬难鄄可窠?jīng)異常和視力損傷；伴有結(jié)膜松弛癥、瞼緣畸形、倒睫以及難治性角膜潰瘍、眼瞼病變、結(jié)膜炎、角膜病、虹膜炎等疾病者；試驗期間正在使用其他干擾本試驗的治療（如正在使用其他的藥物治療等）；眼睛對熱量、玻璃酸鈉藥物過敏，眼部有感染者；嬰幼兒、妊娠婦女；不能敘述治療反應(yīng)的疾病或精神錯亂者；先天性異常（瞼板腺導(dǎo)管、腺泡、開口異常）引起的瞼板腺功能障礙者；3個月內(nèi)參加過臨床試驗者。

1.4 脫落標準

經(jīng)知情同意并篩選合格進入隨機化試驗的患者，因故未完成本方案規(guī)定的療程及觀察周期，視作脫落病例。

1.5 眼部熱敷貼

眼部熱敷貼（上海暖友實業(yè)有限公司，型號規(guī)格：眼部熱敷貼185mm×80mm）產(chǎn)品技術(shù)原理是讓空氣中的氧氣與鐵粉及水在眼罩內(nèi)部發(fā)生持續(xù)的化學反應(yīng)，釋放出穩(wěn)定的熱量。具有穩(wěn)定、安全、可靠等特點。眼部熱敷貼各項技術(shù)指標均達到了國家標準和企業(yè)標準要求，并由國家食品藥品監(jiān)督管理局上海醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心出具了合格檢驗報告（編號：國醫(yī)檢（設(shè)）字ZC2017第259號）。

1.6 研究設(shè)計

這是一項隨機、對照、非盲、多中心臨床研究。試驗共入組144例（試驗組72例、對照組72例），包括2018.10～2019.3上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院就診的患者（試驗組36例和對照組36例），及2019.10～2019.4上海市同濟醫(yī)院就診的患者（試驗組36例和對照組36例）。采用SAS 9.0軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字表，依照數(shù)字表將納入患者隨機分為眼部熱敷貼治療組及傳統(tǒng)熱敷毛巾對照組。本研究符合赫爾辛基宣言，由上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、上海市同濟醫(yī)院兩所醫(yī)院學術(shù)審核委員會批準，且所有患者在納入研究前均簽署知情同意書。

受試者按照隨機表的先后順序入組治療，試驗組和對照組的基本治療方式為：人工淚液療法3次/天，產(chǎn)品為玻璃酸鈉滴眼液（生產(chǎn)單位：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，藥品批準文號：國藥準字H20040352，規(guī)格：5ml：5mg）?；颊咦襻t(yī)囑，首先清潔眼瞼，采用消毒棉簽蘸少許生理鹽水對睫毛根部進行清潔，將眼瞼周圍分泌物及結(jié)痂物清理干凈，清潔后使用眼部熱敷貼或傳統(tǒng)熱敷毛巾方法（45±5℃）進行治療，2次/天，早晚各一次，每次15分鐘，分別于治療后第4周、12周到醫(yī)院隨訪。

1.7 療效評估

1.7.1 眼表疾病指數(shù)（OSDI）

眼表疾病指數(shù)（OSDI）量表（見表1）是常用于干眼的主觀量化問卷表，分值越高表明癥狀越明顯。OSDI量表共包括12個項目，其中過去一周內(nèi)癥狀包括5個項目、過去一周眼睛對生活的影響共4個項目、不同環(huán)境眼睛不適的感覺共3個項目，每個項目按持續(xù)影響、大部分時間、約一半時間、偶爾影響和從未影響分4、3、2、1、0分值劃分。OSDI評分=眼表疾病指數(shù)（OSDI）問卷調(diào)查所得總分×25/回答的問題數(shù)，總分為0～100，有些問題不適用患者自身情況的，可以不回答。

表1 眼表疾病指數(shù)（OSDI）問卷調(diào)查表

1.7.2 主觀癥狀評分

主觀癥狀是干眼診斷必需評價的癥狀指標，評分越高，病癥越嚴重。參照2002年中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則，制定如下標準（見表2）。

表2 干眼癥狀程度描述及評分

1.7.3 淚膜破裂時間（BUT）

反映淚膜的穩(wěn)定性，BUT越高，淚膜越穩(wěn)定，正常BUT＞10s。下瞼結(jié)膜滴入5～10μl熒光素鈉或使用商品化熒光素試紙條，囑患者眨眼3或4次，自最后1次瞬目后自然平視睜眼至角膜出現(xiàn)第1個黑斑的時間計算。

1.7.4 角膜熒光染色（CFS）

CFS是表征眼睛表面損害度的指標，通過角膜熒光素染色后染色點個數(shù)≥0個則為異常。熒光

素染色后，觀察患者的角膜上皮有無著染，采用12分法：將角膜分為4個象限，每個象限為0～3分，無染色為0分；1～30個點狀著色為1分；＞30個點狀著色但染色未融合為2分；出現(xiàn)角膜點狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3分。

1.7.5 淚液分泌試驗（SIT）

SIT主要反映淚液分泌量多少的情況，是衡量治療效果的體征指標，無表面麻醉的SIT試驗正常為大于10mm/5min。將試紙置入被測眼下結(jié)膜囊的中外1/3交界處，矚患者向下看或輕輕閉眼，5min后取出濾紙，測量濕長。

1.7.6 瞼板腺分泌物質(zhì)量

觀察每只眼的下瞼中間8個腺體，對其分泌物性狀進行評分（0～24分），0分為正常，1分及以上為異常。評分標準如下：

0分：清亮、透明的液體；

1分：混濁的液體；

2分：混濁顆粒狀分泌物；

3分：濃稠如牙膏狀分泌物。

1.7.7 瞼板腺分泌能力

觀察每只眼的下瞼，檢測中間位置5個腺體，評估每個開口分泌物的狀況和類型，對分泌物排出難易程度進行觀察并評分（0～3分）。評分標準如下：

0分：擠壓眼瞼，可見5條腺體均具有分泌物排出能力；

1分：擠壓眼瞼，3或4條腺體具有分泌物排出能力；

2分：擠壓眼瞼，1或2條腺體具有分泌物排出能力；

3分：擠壓眼瞼，無瞼板腺腺體具有分泌物排出能力。

1.8 治療前、治療后臨床評價

所有試驗均由固定參加試驗人員對受試者進行試驗開始前、試驗過程中及試驗結(jié)束后檢查并記錄檢查結(jié)果。在治療前將患者臨床診斷情況、病史情況、眼表疾病指數(shù)（OSDI）、眼壓、視力等的檢查和記錄，治療4周、12周后均需對患者有效性指標、安全性指標進行評價和記錄，將結(jié)果及時記錄在病例報告表（CRF）上。治療前的隨訪時間窗為±3天，治療4周隨訪時間窗為±7天，治療12周的時間窗為±10天。

1.9 安全性評估

通過對患者最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈、睫毛、眼瞼、結(jié)膜、角膜、前房、晶狀體等檢查來評估眼部安全。同時，詢問并記錄患者有無發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件，如角膜損傷、眼瞼損傷、視力下降、局部皮膚過敏等。

1.10 統(tǒng)計分析方法

根據(jù)角膜熒光染色，僅較嚴重的眼被納入研究，若雙眼數(shù)據(jù)一致，取右眼數(shù)據(jù)研究。統(tǒng)計分析與判定均采用SAS 9.0軟件完成。計量資料以均數(shù)±標準差表示，符合正態(tài)分布者采用t檢驗，不符合正態(tài)分布者采用秩轉(zhuǎn)換的非參數(shù)檢驗；非等級計數(shù)資料采用卡方檢驗。分類指標的描述用各類的例數(shù)及百分數(shù)。P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共入組144例（試驗組72例、對照組72例）。試驗組72例（72眼）中，男性16例，女性56例，平均年齡為（44.7±13.7）歲；對照組72例（72眼）中，男性21例，女性51例，平均年齡為（39.5±13.8）歲。其中完成試驗134例（試驗組66例、對照組68例），脫落10例（試驗組6例、對照組4例），脫落率為6.94%（試驗組8.33%、對照組5.56%）。兩組患者的年齡、性別構(gòu)成經(jīng)資料比較，差異無統(tǒng)汁學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 人口學資料

2.2 療效指標

2.2.1 兩組OSDI評分和主觀癥狀評分比較（表4）

表4 兩組OSDI評分和主觀癥狀評分比較（x±s）

治療前，兩組患者的OSDI評分和主觀癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療4周、12周后，兩組OSDI評分和主觀癥狀評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組均優(yōu)于對照組（P＜0.01）。

2.2.2 兩組BUT、CFS和SIT結(jié)果比較（表5）

表5 兩組BUT、CFS和SIT比較（x ± s）

治療前，兩組患者的BUT、CFS 和SIT 結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療4周、12周后，兩組BUT均較治療前升高（P＜0.01），僅在治療12周后治療組升高多于對照組（P＜0.01）。治療4周后，雖然兩組CFS評分較治療前均降低（病情好轉(zhuǎn)），但僅治療組差異有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），且治療組的評分低于對照組（P＜0.01）。治療12周后，兩組CFS均較治療前降低（P＜0.01），且治療組的評分低于對照組（P＜0.01）。治療4周、12周后，兩組SIT均較治療前無顯著差異（P＞0.05）。

2.2.3 兩組瞼板腺分泌功能比較（表6）

表6 兩組瞼板腺分泌能力和瞼板腺分泌物質(zhì)量評分比較（x± s）

治療前，兩組患者的瞼板腺分泌能力和瞼板腺分泌物質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療4周、12周后，兩組的瞼板腺分泌能力評分均較治療前降低（P＜0.01），且僅在治療12周后治療組的評分低于對照組（P＜0.01）。治療4周、12周后，兩組的瞼板腺分泌物質(zhì)量評分均較治療前降低（P＞0.05），僅在治療12周后差異有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），且治療組評分低于對照組（P＜0.05）。

2.2.4 安全性評估

與眼瞼熱敷可能有關(guān)的不良事件包括眼部干澀、眼瞼水腫、眼紅、視物模糊、結(jié)膜下出血等，但之后均消失。試驗過程中各組均未發(fā)生嚴重不良事件，詳見表7。

表7 不良事件總結(jié)表（SAS）

3 討論

瞼板腺功能障礙（MGD）是眼科常見疾病，是蒸發(fā)過強型干眼的主要原因。文獻報道，[8,18,19]MGD的患病率隨年齡增長而增加。隨著電腦、平板、智能手機等視頻終端（VDT）在工作生活中的廣泛使用，MGD在電腦工作者中的患病率也很高（74.3%），且可加重VDT相關(guān)性干眼的嚴重程度[20,21]。

眼瞼熱敷可以通過融化異常粘稠的瞼脂來改善瞼板腺的功能，促進正常瞼脂的分泌，增加淚膜的穩(wěn)定性，從而改善MGD性干眼的眼部不適[14]。但到目前為止，融化瞼板腺排泄管內(nèi)脂質(zhì)分泌所需的溫度和時間尚未明確[12,14]。Murakami等[15]通過研究認為，將單個瞼板腺體加熱到40℃的溫度可能是最佳的熱敷療法。這里的40℃指的是瞼結(jié)膜和腺體的溫度，而不是治療裝置接觸面上的溫度或眼瞼外部皮膚的溫度[15]。

眼瞼熱敷的應(yīng)用，在MGD治療中得到了廣泛的研究[14～17,22～27]。其中，Murakami等[15]測試了8種接觸式和非接觸式的眼瞼熱敷（干熱、濕熱及化學活化干熱）方法，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)方法都能在第1分鐘內(nèi)將外上瞼表面溫度提高到40℃以上，其中濕熱毛巾捆綁法是唯一能將所有3個眼瞼表面（外上瞼、外下瞼和內(nèi)下瞼）的溫度升高到40℃或以上的熱敷方法。另外，Olson等[28]報告說，用40℃熱毛巾敷于眼瞼皮膚5分鐘，可使阻塞性MGD患者的淚膜脂層厚度增加80%以上，15分鐘后又增加20%，并認為淚膜脂層厚度的增加與癥狀評分的降低顯著相關(guān)。由于熱敷的溫度隨時間變化而變化[15]，為了達到有效的熱敷溫度則需要頻繁更換熱敷毛巾，勞動強度較大，因此這種實用經(jīng)濟的方法比較適合MGD的家庭治療。

本研究在眼瞼清潔及人工淚液治療MGD性干眼的基礎(chǔ)上，通過眼部熱敷貼治療組和傳統(tǒng)熱敷毛巾對照組的療效比較，結(jié)果顯示兩組對于MGD性干眼的治療均有效，且眼部熱敷貼的療效優(yōu)于傳統(tǒng)熱敷毛巾。治療4周、12周后，兩組在OSDI評分和主觀癥狀評分方面均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組均優(yōu)于對照組（P＜0.01）。治療12周后，BUT明顯延長，CFS、瞼板腺分泌能力及瞼板腺分泌物質(zhì)量評分均顯著降低，且除SIT外，治療組的療效均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。以上表明，眼部熱敷貼通過改善瞼板腺功能來緩解眼部不適癥狀，如干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等。

部分受試者在眼瞼熱敷治療過程中出現(xiàn)了眼部干澀、水腫、眼紅、視物模糊、結(jié)膜下出血等不適，但無一例出現(xiàn)嚴重不良事件。需要說明的是，眼瞼熱敷會導(dǎo)致短暫的視物模糊，可能是由于接觸性熱敷通過眼瞼對角膜施加了輕微的壓力而引起角膜變形[29]。另外，應(yīng)該避免熱敷溫度過高，以免燙傷眼瞼皮膚[30～34]。幸運的是，患者的疼痛反應(yīng)是一種保護措施，它可以防止過熱的溫度損傷眼瞼皮膚[35]。

綜上所述，眼部熱敷貼對于瞼板腺功能障礙引起的干眼癥具有良好的臨床療效和安全性，在治療過程中未發(fā)生嚴重不良事件，治療后患者主觀癥狀及各項檢查均得到明顯改善，為一種方便可行的治療方法。