吳佳妮， 成群， 高光霞， 徐華

(成都市第六人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科， 四川 成都 610051)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是以不完全可逆、且逐漸加重的氣流受限為主要特征的肺部非特異性疾病，患者肺功能呈進(jìn)行性衰退；慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者氣流受限更為嚴(yán)重，可出現(xiàn)發(fā)熱及咳嗽、咳痰、氣喘加重，引發(fā)諸多合并癥[1]。膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，病情變化快，可引發(fā)多器官功能障礙綜合征，AECOPD合并膿毒癥時(shí)病情兇險(xiǎn)，死亡率高，有效的綜合治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵[2]。由于膿毒癥發(fā)作涉及內(nèi)分泌、免疫及神經(jīng)系統(tǒng)，單藥治療難以取得理想療效，對(duì)AECOPD合并膿毒癥患者通常采用聯(lián)合用藥[3]。目前針對(duì)AECOPD的臨床用藥相關(guān)研究已有諸多報(bào)道，但尚無有效的治療方法，聯(lián)合用藥方案仍在不斷探索中[4-5]。血必凈注射液是一種中藥復(fù)方靜脈注射藥物，既往研究證實(shí)其具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抑制炎癥反應(yīng)、糾正凝血功能異常的作用[4]；胸腺肽α1為免疫應(yīng)答增強(qiáng)劑，可改善機(jī)體免疫狀態(tài)、抑制炎癥，緩解膿毒癥病情。本研究旨在觀察血必凈注射液聯(lián)合胸腺肽α1治療AECOPD合并膿毒癥的療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月—2021年2月入住治療的130例AECOPD患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組65例；觀察組男47例、女18例，年齡45～75歲、平均(63.15±6.74)歲；對(duì)照組男45例、女20例，年齡43～74歲、平均(62.83±6.28)歲。AECOPD診斷參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重期診治專家共識(shí)(2014)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]：慢性咳嗽咳痰、進(jìn)行性加重的呼吸困難，有COPD危險(xiǎn)因素的接觸史(即使無呼吸困難癥狀)；結(jié)合肺功能檢查，使用支氣管擴(kuò)張劑后一秒用力呼氣容積/用力肺活量(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)<70%可以確認(rèn)存在不可逆的氣流受阻，50%≤FEV1占預(yù)計(jì)值百分比<80%。膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：有明確感染病灶，心率>90次/min，體溫<36 ℃或>38 ℃，動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)<32 mmHg或呼吸頻率>20次/min，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L或>12×109/L。排除年齡>75歲，合并嚴(yán)重的心肝腎及造血系統(tǒng)損傷、或惡性腫瘤者，對(duì)本研究所用藥物禁忌或不耐受者，臨床資料不完整者。

1.2 治療方法

兩組患者均給予液體復(fù)蘇、抗感染、營(yíng)養(yǎng)等常規(guī)綜合治療，對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)，Z20040033)50 mL加至100 mL 0.9%生理鹽水中靜脈滴注，3次/d；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予胸腺肽α1(海南中和藥業(yè)，H20051916)皮下注射，1.6 mg/次，1次/d。兩組療程均為10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療10 d時(shí)的臨床療效，比較兩組患者治療前及治療10 d時(shí)的血?dú)庵笜?biāo)[包括二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2)、血氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)、氧飽和度(blood oxygen saturation，SaO2)]、外周血炎癥指標(biāo)[血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平]及淋巴細(xì)胞表達(dá)情況[輔助型T細(xì)胞1/輔助型T細(xì)胞2(Th1 cell/Th2 cell，Th1/Th2)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells，Treg)]。臨床療效評(píng)價(jià)參考文獻(xiàn)[6]：氣喘、咳嗽、咳痰等癥狀恢復(fù)至急性加重前狀態(tài)，肺部啰音消失，心率、體溫、呼吸頻率恢復(fù)正常為臨床控制；氣喘、咳嗽、咳痰等癥狀明顯改善，肺部啰音減少，心率、體溫、呼吸頻率基本正常為顯效；氣喘、咳嗽、咳痰、肺部啰音、心率、體溫、呼吸頻率均有所改善為有效；氣喘、咳嗽、咳痰、肺部啰音無明顯改善甚至有所加重，仍有心率、呼吸加快及發(fā)熱癥狀為無效；以(臨床控制+顯效+有效)為總有效，計(jì)算總有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

結(jié)果顯示，兩組患者性別、年齡、COPD病程及急性加重時(shí)間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組AECOPD患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between two groups

2.2 臨床治療效果

結(jié)果顯示，治療10 d時(shí)，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.795，P<0.05)。見表2。

表2 兩組AECOPD患者治療10 d時(shí)的治療效果Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups after the treatment

2.3 動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)

結(jié)果顯示，治療10 d時(shí)，兩組患者PaCO2均較治療前降低，SaO2均較治療前升高，且觀察組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表3。

2.4 外周血炎癥因子

結(jié)果顯示，治療10 d時(shí)，兩組患者外周血PCT、CRP、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表4。

2.5 Th1/Th2及Treg

結(jié)果顯示，治療10 d時(shí)，兩組患者Th1/Th2均較治療前升高，Treg細(xì)胞比例均較治療前降低，且觀察組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表5。

3 討論

AECOPD合并膿毒癥涉及凝血功能、免疫系統(tǒng)等多方面功能紊亂，治療不僅需要對(duì)誘發(fā)因素進(jìn)行干預(yù)，還要恢復(fù)內(nèi)環(huán)境的平衡狀態(tài)[6]。

根據(jù)COPD癥狀表現(xiàn)，可將其歸為中醫(yī)“肺脹”“喘證”等范疇，以反復(fù)發(fā)作、經(jīng)久難愈的氣喘、咳嗽、咳痰為特點(diǎn)，病久則臟腑虛損，故本病以本虛為主，急性加重期則為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)[7]。瘀毒為COPD的病理產(chǎn)物，也是膿毒癥的病理基礎(chǔ)，故而AECOPD合并膿毒癥患者機(jī)體氣血虧虛加之瘀血、毒熱內(nèi)阻，正虛毒損為其病機(jī)之根本[8]。血必凈注射液為中藥復(fù)方靜脈制劑，主要成分當(dāng)歸、丹參、赤芍、紅花、川芎，其中的藥理成分阿魏酸、紅花黃色素A、丹參素、川芎嗪等已被證實(shí)具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抑制炎癥因子釋放、改善凝血功能的功效[9]。有研究發(fā)現(xiàn)證實(shí)血必凈注射液可降低機(jī)體內(nèi)毒素水平，減輕血管內(nèi)皮損傷，改善微循環(huán)[8]。胸腺肽α1是一種酸性多肽激素，具有調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，促進(jìn)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞增殖，抑制促炎細(xì)胞及炎性介質(zhì)的作用同時(shí)，胸腺肽α1可提高巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的提呈能力，進(jìn)而提高免疫功能[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，PaCO2、PaO2、SaO2亦較對(duì)照組改善更為顯著，與既往研究一致[10]，證實(shí)血必凈注射液聯(lián)合胸腺肽α1治療AECOPD合并膿毒癥可提高療效，改善患者血?dú)庵笜?biāo)。雖然該兩種藥物的作用機(jī)制并不完全相同，但二者在抑制炎癥進(jìn)展，減輕器官損傷方面具有協(xié)同作用[11]。根據(jù)本研究結(jié)果，兩組患者外周血PCT、CRP、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，證實(shí)聯(lián)合用藥可進(jìn)一步控制炎癥因子水平。

反復(fù)感染是導(dǎo)致AECOPD急性發(fā)作的主要原因之一，既往研究表明，AECOPD患者機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，具體表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞抗原提呈能力降低、淋巴細(xì)胞加速凋亡[12-13]。同時(shí)，膿毒癥患者存在過度炎癥反應(yīng)狀態(tài)，抗感染治療必然是治療關(guān)鍵之所在，但實(shí)際上單獨(dú)的抗感染治療效果不佳，預(yù)后仍然較差[13]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的病情發(fā)展過程中也存在免疫功能失調(diào)，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞大量凋亡、失活，機(jī)體的抗炎反應(yīng)一方面對(duì)高炎癥狀態(tài)具有抑制作用，另一方面也可導(dǎo)致繼發(fā)性免疫抑制[14]。細(xì)胞免疫失衡在膿毒癥的病理過程中發(fā)揮重要作用[14]。Th1細(xì)胞主要介導(dǎo)與局部炎癥相關(guān)的免疫應(yīng)答，Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫過程，參與免疫抑制，Treg細(xì)胞則可通過多種途徑抑制效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)[15]。在正常情況下，Th1與Th2細(xì)胞通過釋放相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行交叉調(diào)節(jié)，并維持動(dòng)態(tài)平衡，Th1/Th2平衡是機(jī)體炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)免疫平衡的基礎(chǔ)[16]。AECOPD合并膿毒癥患者Th1/Th2比值低于正常水平，而Treg細(xì)胞比例升高，也即是適應(yīng)性免疫功能處于抑制狀態(tài)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者Th1/Th2均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，Treg細(xì)胞比例均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，證實(shí)兩藥聯(lián)合治療可糾正促炎/抗炎反應(yīng)失衡，改善免疫狀態(tài)。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合胸腺肽α1治療AECOPD合并膿毒癥具有協(xié)同作用，可有效抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，改善預(yù)后。本研究的局限在于未分亞組探討血必凈注射液與胸腺肽α1的最佳劑量，且病例數(shù)偏少，未來尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更深入探討。