彭秋燕，張 潔

（天津市海河醫(yī)院，天津 300350）

呃逆（hiccup）是由膈肌及肋間肌的突發(fā)、不自主收縮，繼而伴隨聲門的短暫關(guān)閉引起［1］。引起呃逆的原因很多，可分為中樞性、周圍性和其他（如藥物、全身麻痹、手術(shù)后、精神因素等，內(nèi)耳及前列腺病變亦可引起呃逆）［2］。任何影響反射弧上的傳入、中樞或傳出環(huán)節(jié)的因素都可誘發(fā)呃逆。常見的引起呃逆的因素包括：①進(jìn)食過多或飲用過多碳酸飲料后導(dǎo)致胃擴(kuò)張；②呃逆的中樞性原因包括腦炎、腦膜炎、腦腫瘤、顱腦損傷、腦血管疾病、脫髓鞘病變等。呃逆的周圍性原因包括膈上病變，如肺炎、肺癌、胸膜炎、食管腫瘤、反流性食管炎等；縱隔病變，如心包炎、急性心肌梗死、降主動脈瘤等；膈肌病變，如惡性腫瘤侵犯膈肌、先天性膈病伴有短食管病變和膈胸膜炎；膈下病變，如膽囊疾患、胃部充氣或伴有幽門梗阻、胃痙攣、胃麻痹、胃腫瘤所致的胃擴(kuò)張；應(yīng)激性潰瘍綜合征所致的胃出血、腸充氣，如腸梗阻、彌漫性腹膜炎，尤以波及上腹部者如隔下膿腫更易發(fā)生呃逆。③精神性因素。④電解質(zhì)紊亂。⑤藥物性呃逆，如使用興奮劑、磺胺類藥、地塞米松、利眠寧、甲基多巴、巴比妥酸鹽、安定等都可能引起呃逆［3］。呃逆輕者常不治自愈，重者可影響進(jìn)食、說話、呼吸甚至睡眠，需治療［4］。為探討藥源性呃逆的發(fā)生規(guī)律，檢索分析了近年來有關(guān)藥源性呃逆的文獻(xiàn)報(bào)道，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 通過中國醫(yī)院數(shù)字圖書館、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，在線檢索1998—2021年中文醫(yī)藥衛(wèi)生期刊，以“呃逆”為關(guān)鍵詞，以“誘發(fā)”“引”“引發(fā)”“引起”“致”“導(dǎo)致”等為篇名，組合進(jìn)行多級文獻(xiàn)檢索，從檢索到的結(jié)果中逐條篩選出有關(guān)藥源性呃逆的文獻(xiàn)資料，收集個案報(bào)道。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜合性文獻(xiàn)分析；②醫(yī)院院內(nèi)多例（＞10例）報(bào)道以及重復(fù)發(fā)表或類似重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③重復(fù)報(bào)道。

1.2 方法 經(jīng)檢索，符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的藥源性呃逆的文獻(xiàn)資料共有138篇，病例188例。采用回顧性研究方法，對相關(guān)文獻(xiàn)中各病例的性別、年齡、藥物分布、給藥途徑、呃逆出現(xiàn)時間和轉(zhuǎn)歸等相關(guān)資料進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布情況 188例患者中，男176例（93.62%），女12例（6.38%）。年齡最小的為2歲，年齡最大的為82歲。41～50歲的患者呃逆發(fā)生率最高，占25.53%，其次為61～70歲的患者，占16.49%，見表1。

表1 患者的年齡與性別分布

2.2 藥物分布 引起呃逆的藥物涉及15類75種，引起呃逆發(fā)生率最高的藥物為抗微生物類和腎上腺皮質(zhì)激素類，均為67例，占35.64%，其中抗微生物類藥物共28種，引起呃逆最多的為青霉素（13例），腎上腺皮質(zhì)激素類藥物共6種，引起呃逆最多的為地塞米松（52例）。見表2。

表2 呃逆病例涉及的藥物種類及藥品分布

2.3 聯(lián)合用藥情況及給藥途徑 所有188例患者中，單獨(dú)給藥158例，占84.04%;聯(lián)合用藥30例，占15.96%。所有188例患者中，靜脈滴注比例最高，共121例，占64.36%；其次為口服用藥，共47例，占25.00%。見表3。

表3 聯(lián)合用藥情況及給藥途徑

2.4 藥物致呃逆出現(xiàn)的時間分布情況 呃逆發(fā)生時間最短是在輸液開始后10 min，最長時間是在用藥后第14天，發(fā)生呃逆的時間分布見表4。

表4 發(fā)生呃逆時間分布

2.5 藥物致呃逆表現(xiàn) 呃逆患者多數(shù)伴有煩躁等情緒，部分出現(xiàn)惡心甚至嘔吐的現(xiàn)象，嚴(yán)重時影響進(jìn)食、睡眠和呼吸。

2.6 呃逆的相關(guān)處理和轉(zhuǎn)歸 133例采取了停藥措施，未作特殊處理，癥狀逐漸消失；24例在對癥治療后癥狀緩解，并逐漸消失；有6例經(jīng)對癥治療后不能緩解，停藥后癥狀消失；另有25例患者停藥對癥處理后呃逆緩解并逐漸消失。

3 討論

3.1 性別、年齡與藥物致呃逆的關(guān)系 在本組研究的藥物致呃逆的病例中，男性發(fā)生呃逆的概率遠(yuǎn)高于女性，其中男176例（93.62%），女12例（6.38%），提示藥物引起呃逆有性別差異。這一結(jié)果與最近日本不良藥品事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)研究結(jié)果相同。這可能與男女生活習(xí)慣不同有關(guān)，同時是否與基因或者激素情況相關(guān)有待于進(jìn)一步研究證實(shí)［4-6］。在年齡分布上，41～50歲的患者呃逆發(fā)生率最高，占25.53%；其次為61～70歲的患者，占16.49%；20歲以下發(fā)生率最低。其原因可能是41～50歲年齡組人口用藥機(jī)會相對大有關(guān)，同時還可能與男性酗酒、熬夜等生活習(xí)慣有關(guān)。而＞60歲組可能與該年齡組人口容易患病，本身基礎(chǔ)疾病史［7］，而且身體機(jī)能下降、用藥機(jī)會增加有關(guān)。

3.2 藥物分布與藥物致呃逆的關(guān)系 統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，引起藥源性呃逆的藥物分布廣泛，主要是抗生素和腎上腺皮質(zhì)激素類，其次為抗精神失常藥。這可能與這兩類藥物的應(yīng)用比較普遍有關(guān)。有研究［6］報(bào)道，抗癌藥物、激素等均可導(dǎo)致藥源性呃逆，其中地塞米松是誘導(dǎo)呃逆作用最強(qiáng)的藥物。

地塞米松所致呃逆，其發(fā)病原因與地塞米松促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶分泌增加，進(jìn)而刺激胃腸道的迷走神經(jīng)，使膈神經(jīng)興奮，導(dǎo)致膈肌陣發(fā)性痙攣有關(guān)。另外也與本品可提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮度，影響細(xì)胞表面腎上腺素能受體數(shù)量及受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信息傳遞過程，增加受體敏感度親和力及膈肌的收縮力有關(guān)［8］。也有研究認(rèn)為合成的糖皮質(zhì)激素受到血腦屏障中P-糖蛋白的阻礙很難進(jìn)入大腦，而大劑量的地塞米松則可激活海馬組織和下丘腦中的受體。而地塞米松相對其他品種的糖皮質(zhì)激素引起呃逆的機(jī)率較高，可能與其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含氟有關(guān)［4］。

抗生素引起呃逆的原因，可能是由于抗菌藥物對胃部造成刺激，引起胃腸功能紊亂，刺激迷走神經(jīng)、膈神經(jīng)所致，這種一過性頻繁呃逆多能自行緩解，持續(xù)時間較長者可以給予藥物對癥治療［9］。有報(bào)道青霉素致呃逆可能與青霉素量過大及靜滴濃度過高有關(guān)，先抗致呃逆機(jī)理可能是先抗制激胃腸神經(jīng)反射性引起呃逆。慶大霉素引起呃逆作用機(jī)理可能是絡(luò)合體內(nèi)Ca2+濃度下降所致［10］。有報(bào)道指出多西環(huán)素引起頑固性呃逆的原因尚不明確，可能與以下因素有關(guān):①藥品生產(chǎn)過程中可產(chǎn)生β-多西環(huán)素、美他環(huán)素、4-表多西環(huán)素、土霉素等雜質(zhì)，隨藥物進(jìn)入機(jī)體后誘發(fā)呃逆；②注射用鹽酸多西環(huán)素作為變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，引起呃逆；③與個體差異相關(guān)，患者對該藥的耐受性差，藥物進(jìn)入機(jī)體后，對不良反應(yīng)的敏感性增加。具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究［11］。有報(bào)道指出亞胺培南西司他丁可影響腦內(nèi)γ-氨基丁酸受體，導(dǎo)致高級神經(jīng)中樞對打嗝反射弧的抑制作用減弱，從而導(dǎo)致呃逆［12］。林可霉素所致呃逆，可能與血液中短期內(nèi)林可霉素水平升高引起迷走神經(jīng)興奮，釋放乙酰膽堿有關(guān)。乙酰膽堿一方面與副交感神經(jīng)M受體結(jié)合產(chǎn)生M樣作用，使胃腸收縮，導(dǎo)致胃腸神經(jīng)功能紊亂；另一方面與膈肌的N受結(jié)合，產(chǎn)生N樣作用，使膈肌收縮，導(dǎo)致膈肌痙攣，引起呃逆［13］。克林霉素致呃逆的原因可能有：①靜脈滴注克林霉素時興奮呃逆反射弧傳出支，刺激膈肌引起痙攣，出現(xiàn)呃逆癥狀；②克林霉素變態(tài)反應(yīng)的一種特殊癥狀；③個體差異［14］。喹酮類藥物引起患者呃逆癥狀發(fā)生的原因可能與藥物影響延髓第四腦室底部的呃逆中樞有關(guān)［15］。有報(bào)道推測伏立康唑引起頑固性呃逆的發(fā)生可能屬于神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的范疇，由于膈神經(jīng)或迷走神經(jīng)等受刺激后異常放電而引起膈肌痙攣［16］。

抗腫瘤藥物如順鉑，引起呃逆的原因可能為：①神經(jīng)心理的緊張應(yīng)激反應(yīng)；②化療藥物直接引起胃腸道黏膜損傷，影響食物消化，以至胃腸道積氣，直接引起迷走神經(jīng)張力增高和膈肌痙攣；③化療后腫瘤壞死的化學(xué)藥物刺激神經(jīng)作用［17］。

3.3 聯(lián)合用藥與給藥途徑的影響 有些口服藥物服用后引起呃逆，可能為服藥方式不正確、刺激了膈神經(jīng)所致，屬于反射性呃逆，與藥物本身無關(guān)。本文研究中，地塞米松與化療藥聯(lián)合用藥的有3例，地塞米松與抗生素聯(lián)用的有12例，推測聯(lián)合用藥使藥物性呃逆的風(fēng)險增高。

3.4 藥物致呃逆發(fā)生的防治 188例患者呃逆發(fā)作見于給藥后10 min～14 d，發(fā)生在輸液過程中或≤30 min者占27.13%（51/188），應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。應(yīng)根據(jù)是否存在既往藥源性呃逆史、性別、年齡、用藥種類及是否聯(lián)合用藥，及早作出病因診斷。雖然大部分呃逆具有自限性，但持續(xù)發(fā)生的呃逆影響病人正常說話、進(jìn)食、睡眠等日?；顒?，需采取必要的措施阻止。對呃逆的治療主要包括病因治療和對癥治療，常用的療法有藥物、迷走神經(jīng)干擾或刺激、中醫(yī)針灸、手術(shù)治療。治療藥物有多潘立酮、甲氧氯普胺、巴氯芬、氯丙嗪、氟哌啶醇、抗癲癇藥（如丙戊酸鈉、加巴噴丁、卡馬西平等）、鈣離子拮抗劑（如硝苯地平、尼莫地平）、質(zhì)子泵抑制劑、中樞興奮藥（如哌甲酯）、麻醉藥物（如利多卡因、丙泊酚等）［3］。其中氯丙嗪是目前美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的唯一用于治療呃逆的藥物，可肌內(nèi)注射，也可口服給藥［18］。

綜上所述，盡管大部分藥品說明書及相關(guān)用藥指南并未提及致呃逆的不良反應(yīng)，但在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)呃逆現(xiàn)象，臨床藥師應(yīng)結(jié)合該患者的情況并及時查閱相關(guān)文獻(xiàn)，分析是否為藥物引起，對可疑的藥源性呃逆，協(xié)助臨床醫(yī)師選擇適宜的對癥治療方法，最大程度減輕患者痛苦。