王敬齋，張昱

胃底腺型胃癌（gastric adenocarcinoma of fundic gland type，GA-FG）是一種由胃底腺/泌酸腺分化而來的胃型分化型胃癌。2007年由日本學者首次報道［1］。2010年Ueyama等［2］提出將GA-FG單獨列為胃腺癌的一個新類型。2019年WHO分類將腫瘤局限于黏膜內(nèi)的病變定義為泌酸性腺瘤（oxyntic gland adenoma），如果出現(xiàn)黏膜下浸潤則稱為GAFG。根據(jù)其分化方向，在組織學上將其分為主細胞為主型（占已報道病例的99%）、壁細胞為主型和二者兼而有之的混合型。GA-FG在臨床上少見，內(nèi)鏡下表現(xiàn)不典型，實際工作中易漏診或錯診?，F(xiàn)報道1例GA-FG的內(nèi)鏡診治過程。

1 病例資料

患者男，54歲，因“內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)胃體隆起病變1月”于2021年4月7日入院?；颊?月前行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃體中部大彎0-Ⅱa型病變，為進一步明確病變性質(zhì)及評估內(nèi)鏡治療來診?；颊呒韧鶡o特殊慢性病史，有胃癌家族史。入院后體格檢查無異常。三大常規(guī)、凝血、腫瘤標記物、胸腹部CT無異常。14C-呼氣試驗陰性，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）抗體檢測陽性。入院后使用Fuji film EG-760Z內(nèi)鏡診察。鏡下見胃竇、胃角及下段小彎黏膜有較明顯萎縮改變，萎縮范圍符合木村-竹本分類C2型。而非萎縮黏膜區(qū)域無彌漫發(fā)紅、腫脹、白色分泌物附著等H.pylori活動性感染表現(xiàn)。鏡下表現(xiàn)結(jié)合實驗室檢查，考慮胃背景黏膜屬既往H.pylori感染狀態(tài)。見胃體中段大彎有一扁平隆起病變，大小約5.0 mm×6.0 mm，色發(fā)紅，邊界尚清晰（圖1A）。白光中景觀察下，病變周圍可見清晰RAC，病變隆起呈SMT樣，隆起的中央見溝壑樣凹陷（圖1B）。白光近景觀察見病變周圍黏膜規(guī)整的蜂窩狀表面結(jié)構，病變表面結(jié)構擴張呈管狀，排列稍有紊亂（圖1C）。聯(lián)動成像（linked color imaging，LCI）模式觀察：病變呈紫紅色，邊緣見環(huán)形稍褪色改變（圖1D、E）。噴灑靛胭脂觀察見清晰的病變邊界和中央溝壑樣凹陷（圖1F）。藍光成像（blue light imaging，BLI）近景觀察：病變呈茶褐色改變，邊界呈清晰（圖1G）。BLI弱放大下觀察見病變表面圓形、橢圓形大小不一的腺窩開口（圖1H）。BLI強放大觀察見上述微結(jié)構改變更加明顯，微血管呈充血狀態(tài)，周邊黏膜光滑，表面結(jié)構規(guī)整（圖1I-L）。醋酸染色后放大觀察見病變表面腺窩開口圓形或橢圓形擴張，窩間部增寬，而周圍正常黏膜見規(guī)則蜂窩狀排列的腺窩開口（圖1M-O）。

圖1 胃體中部大彎側(cè)0-Ⅱa型病變 A：白光內(nèi)鏡遠景觀察，5.0 mm×6.0 mm，色發(fā)紅，邊界尚清晰；B：白光中景觀察，病變周圍可見清晰RAC，病變隆起呈SMT樣；C：白光近景觀察，病變邊界可見，病變表面結(jié)構擴張，排列稍有紊亂；D、E：LCI模式下觀察上述鏡下特點更加明確，病變邊緣環(huán)形稍褪色改變；F：靛胭脂染色下觀察，病變中央溝壑樣淺凹陷；G：BLI下可見病變區(qū)域稍顯茶褐色；H：BLI弱放大觀察，病變表面見大小不一的針孔樣腺窩開口（箭頭處）；I-L：BLI強放大觀察，見腺窩開口擴張，窩間部增寬；M-O：醋酸染色結(jié)合BLI強放大模式觀察，表面腺窩開口圓形或橢圓形擴張，窩間部增寬，網(wǎng)格樣排列的增粗微血管

排除禁忌證后采用內(nèi)鏡黏膜下剝離術治療。術后患者無不適，予患者補液支持、抑酸、黏膜保護等治療。觀察72 h無出血、遲發(fā)性穿孔等并發(fā)癥發(fā)生。術后病理結(jié)果（圖2）回報：胃底腺型腺癌；病變大小6.0 mm×6.0 mm，腫瘤位于黏膜層，局部侵犯黏膜下層（pT1b），侵犯最深處黏膜下230μM；標本垂直、水平切緣陰性，未見脈管、神經(jīng)浸潤。進一步免疫組化檢測提示，腫瘤區(qū)域MUC5AC（表面隱窩上皮+），MUC6（彌漫+），CDX2（-），PepsinogenⅠ（彌漫+），H+/K+-ATPase（部分區(qū)域+），提示GA-FG主細胞優(yōu)勢型（圖3）。

圖2 病理結(jié)果（HE）A：病變及其周邊組織整體觀，黑框所示為病變區(qū)域；B：黑框所示病變區(qū)域，見腫瘤起源于黏膜固有層的深層，類似胃底腺的腫瘤組織呈篩網(wǎng)樣或不規(guī)則交織樣分布，局灶向黏膜下層浸潤（藍框和綠框區(qū)域），表面覆蓋正常小凹上皮；C、D：腫瘤侵犯黏膜肌層并向黏膜下層浸潤

圖3 免疫組化結(jié)果 A：MUC5AC（表面隱窩上皮+）；B：MUC6（彌漫+）；C：CDX2（-）；D：H+/K+-ATPase（部分區(qū)域+）；E：PepsinogenⅠ（彌漫+）

2 討論

GA-FG臨床上少見，約占早期胃癌的1%左右［3］。80%的GA-FG病例可見胃黏膜的萎縮和腸化［4］，提示H.pylori感染或自身免疫性胃炎導致的萎縮和腸化與GA-FG發(fā)生相關。另一方面，也有研究發(fā)現(xiàn)GA-FG發(fā)生區(qū)域的黏膜往往在內(nèi)鏡下和病理評估都沒有明顯萎縮存在［5］。從GA-FG由胃底腺分化而來這一組織學特點看，這種現(xiàn)象是可以解釋的。當前對GA-FG確切的發(fā)病機制仍缺乏認識。Nomura等［6］報道在大部分GA-FG中能夠檢測到Wnt/β-catenin信號通路的異常激活，且CTNNB1、AXIN、APC以及GNAS等多個β-catenin通路關鍵基因的突變與此相關。部分病變被發(fā)現(xiàn)由擴張的胃底腺和出現(xiàn)胃底腺息肉樣生長的小凹上皮混合構成，因此也有觀點認為質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的使用可能促進了GA-FG的發(fā)生［7-8］。

GA-FG患者無特異性臨床癥狀，多在內(nèi)鏡篩查中被發(fā)現(xiàn)。其多發(fā)生于胃上1/3部位，單發(fā)為主，大多直徑＜1 cm，平均直徑8.5 mm［9］。內(nèi)鏡下GA-FG多表現(xiàn)為隆起型，表淺隆起型（0-Ⅱa）多見，少數(shù)病例表現(xiàn)為平坦型（0-Ⅱb）或淺表凹陷樣（0-Ⅱc）［9］。由于病變起源于黏膜固有層深層并膨脹性生長，多數(shù)病變會表現(xiàn)出黏膜下腫瘤（SMT）的鏡下特點，如邊界不清，褪色調(diào)外觀，表面樹枝狀的擴張血管等等［9］。我們在診療過程中發(fā)現(xiàn)，GA-FG與胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）均表現(xiàn)出較小的SMT樣外觀，褪色或偏黃，表面可見樹枝狀血管等表現(xiàn)時不易鑒別。此時結(jié)合病變所在的背景黏膜的萎縮情況可以幫助進行鑒別診斷，因為占胃NETs絕大多數(shù)（70%～80%）的RindiⅠ型［10］病變發(fā)生的黏膜背景為A型胃炎萎縮區(qū)域，而GA-FG則發(fā)生與非萎縮黏膜背景下［9］。GA-FG有時在靛胭脂染色下可以觀察到病變中央出現(xiàn)凹陷改變，可能預示病變有向黏膜下浸潤［11］。在放大內(nèi)鏡下結(jié)合窄帶光（NBI）或藍激光（BLI）模式觀察，病變表面的微結(jié)構和血管一般沒有如早期胃癌那樣明顯的異型改變，多數(shù)病例可見腺窩的擴大和窩間部增寬，以及樹枝狀的增粗血管，這與腫瘤自深部向上膨脹擠壓性生長特點有關［12］。

GA-FG是一種低異型度的胃型分化型胃癌。病理下GAFG多見高分化。腫瘤表面常覆蓋正常的小凹上皮，與周圍的正常胃底腺組織分界明確。位于固有層深部的不規(guī)則腫瘤腺管擁擠排列或相連，形成篩孔樣外觀，文獻中常稱為“endless glands pattern”［13］。但腫瘤細胞的異型度較低，Ki-67指數(shù)常小于5%，間質(zhì)多正常，即使發(fā)生黏膜下浸潤的病變，纖維組織粘連也很輕微［9］。由于病變起始于黏膜層深部，腫瘤早期就有可能侵入黏膜下層，但黏膜下深層浸潤、脈管內(nèi)癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移卻不常見［2，9］，提示GA-FG總體屬于惡性程度較低的胃癌。隨著近年來對GA-FG病理特點的認識逐漸全面，有經(jīng)驗的病理醫(yī)師往往在HE染色下即能對分化較好的GA-FG準確做出診斷。即使分化程度較差的病變，通過免疫組化對MUC5AC、MUC6、CD10、pepsinogenⅠ以及H+/K+ATPase等主細胞、壁細胞、小凹上皮細胞等的蛋白標記物進行染色，也能幫助準確診斷。近年來有報道注意到部分GA-FG病例表面并非覆蓋正常小凹上皮，而是向小凹上皮分化的腫瘤細胞，Iwashita［14］和Tanabe［15］將其作為GA-FG的一種亞型命名為胃底腺黏膜型的胃底腺型胃癌（gastric adenocarcinoma of fundicgland mucosa type，GA-FGM），以和純粹的GA-FG區(qū)分開來。GA-FG和GA-FGM在普通白光內(nèi)鏡下常具有相同的特點，如色澤淺淡，SMT樣隆起表現(xiàn)，樹枝狀血管，非萎縮的周圍黏膜等。但由于GA-FGM表面的小凹上皮腫瘤化，體現(xiàn)為表面腺管結(jié)構的明顯異常，故而會出現(xiàn)邊界線（demarcation line），且在靛胭脂等染色內(nèi)鏡下容易識別［16］。因此，胃早癌常用的VS診斷體系能夠提高GA-FGM的診斷率。目前報道的GA-FG病例絕大部分都局限于黏膜內(nèi)或黏膜下淺層，且表現(xiàn)出很低的侵襲性，理論上EMR和ESD均是可選擇的治療方式。而ESD方法對黏膜下層剝離深度的優(yōu)勢更加值得選擇［17］。

我們近期診治的幾例GA-FG均在鏡下表現(xiàn)出SMT樣外觀，樹枝狀血管等特點。本例病變由于小而表淺，鏡下發(fā)現(xiàn)稍有難度。在鏡下的性質(zhì)判斷時，該病變位于非萎縮非H.pylori感染的正常黏膜區(qū)域是我們將其與胃NETs鑒別診斷的重要原因。雖然GA-FG發(fā)生于黏膜中下層，且容易早期侵入黏膜下，但其生長行為緩和，少見黏膜下深層浸潤及脈管浸潤。經(jīng)驗上采用ESD術切除治療GA-FG大多能獲得滿意效果，而術前使用超聲胃鏡評估病變深度理論上更有幫助。與純粹的GA-FG不同，GA-FGM由于表面上皮腫瘤化可能導致其與普通的早期胃腺癌相混淆，且其SMT樣外觀還會干擾對病變的深度診斷。

綜上所述，內(nèi)鏡醫(yī)師應當豐富對胃底腺型胃癌各亞型的理論認識，并付諸于診療實踐以提高該種病變的診治水平。