熊先剛，金祝

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院小兒普胸泌外科，貴州 遵義 563003

膽道閉鎖(biliary atresia，ΒA)是嬰幼兒最嚴重的一種肝膽系統(tǒng)疾病之一[1]，目前病因不清，由膽管梗阻引起，未經(jīng)治療，ΒA 會逐漸發(fā)展為肝硬化[2]，通常在2年內導致死亡[3-4]。ΒA是導致新生兒膽汁潴留淤積的最常見原因之一，肝門空腸吻合術是促進膽汁引流的首選治療[5]，如果術后無法排出膽汁，則肝移植是ΒA患者唯一的治療手段[6]，ΒA可導致40%～50%的兒童肝移植[7]。文獻計量學已成為評估某一領域學術影響和出版質量的最有用方法之一[8]，CiteSpace 是用于文獻計量學可視化的最有用工具[9]，在醫(yī)學研究領域得到了廣泛的應用[10-12]，在這項研究中，以SCI為數(shù)據(jù)源，使用CiteSpace 對過去11 年中大量發(fā)表的膽道閉鎖研究進行分析，了解其進展及前沿，希望為該領域學者提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 檢索Web of Science(WOS)核心合集。檢索策略：TS=“Βiliary atresia”，檢索時間2021年3月19日，數(shù)據(jù)庫更新時間2021年3月18日。入選標準：①關于膽道閉鎖的同行評審文章；②文獻類型：Article；③發(fā)表年份：2010-2020年；④語言：所有語言；⑤數(shù)據(jù)庫：Web of Science 核心合集(SCI-E)。排除標準：“論文集”、“書章”、“社論材料”、“會議摘要”、“早期訪問”、“數(shù)據(jù)庫評論”、“信函”、“綜述”、“項目”、“更正”和“撤回出版物”等文獻類型。

1.2 研究方法 依次選擇“Other File Formats”、“Full record and cited references”和“Plain text”導出最終檢索的文獻數(shù)據(jù)，將文獻信息導入CiteSpaceV5.7.R2 版本軟件(Drexel University，Texas)，該軟件用于分析國家、機構、期刊、作者、參考文獻和關鍵詞之間的合作共現(xiàn)、共引和聚類分析關系。CiteSpace生成的可視化由節(jié)點和連接線組成，網(wǎng)絡圖中的節(jié)點代表所分析的研究類型，例如作者、國家/地區(qū)、機構、引用的參考文獻和關鍵詞。一個節(jié)點的大小指共現(xiàn)頻率，節(jié)點之間的連接線表示合作、共引或共現(xiàn)關系；聚類分析運用對數(shù)似然比(LLR)算法計算聚類標簽，計算出的模塊化(Q)和輪廓值(S)分別是表示集群網(wǎng)絡的聚類效應和同質性的指標[13-15]。Q 值越大，則聚類效應越好，Q 值＞0.3 表示聚類的意義顯著。S的值越接近1，則聚類同質性越高，S＞0.5 或＞0.7 表示聚類結果分別為合理的或者是高度可信的[16]。采用Excel2019 對年度發(fā)文量進行統(tǒng)計。CiteSpace 參數(shù)設置：時間切片(2010—2020 年)，每片年數(shù)(1 年)，修剪(pathfinder and pruning the merged network) 和可視化(show merged network and cluster view-static)，其他操作未特殊注明，按照默認設置操作。詳細的檢索流程如圖1所示。使用WoS 在線分析功能統(tǒng)計作者的H 指數(shù)和期刊的2019年影響因子(IF)。

圖1 Web of Science(WoS)檢索文獻流程圖

2 結果

2.1 出版物產(chǎn)量和資金分析 共檢索到1 642 篇文獻，盡管在過去11 年中文獻數(shù)量有所增加和減少，總體趨勢仍在繼續(xù)增加(圖2)，最低的年份是2010 年發(fā)表了108篇，2012年上升為148篇后，2013年降低為116 篇，2020 年全球產(chǎn)量達到最高值193 篇，表明膽道閉鎖研究在全球得到了越來越多關注，甚至在未來也逐漸成為研究熱點。表1 列出了每年發(fā)文量前10 位主要的研究基金機構數(shù)據(jù)資料來源。

表1 發(fā)文量排名前10的基金資助機構

圖2 2010—2020年每年發(fā)文量

2.2 期刊分析 膽道閉鎖研究文獻分布在403種期刊上，表2 列出了最具生產(chǎn)力的前10 個期刊及其2019 年影 響因 子(ImpactFactor，IF)，占 總發(fā)文 量的37.80%。最具生產(chǎn)力前3 個期刊是《Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition》(126 篇)、《Journal of Pediatric Surgery》(110 篇)及《Pediatric Surgery International》(101 篇)，均 大 于100 篇。IF 波 動 在0.784～14.679，最高的期刊分別是《Hepatology》(14.679)。IF=1.000～5.000 的期刊有8 個，發(fā)文量占了87.60%，IF＜1.000和IF＞5.000的期刊各有1個。

表2 2010—2020年發(fā)文量最多的10個期刊

2.3 國家/地區(qū) 共61 個國家/地區(qū)為已發(fā)表的膽道閉鎖研究做出了貢獻。美國(394 篇，24.00%)是最多產(chǎn)的國家，其次是中國大陸(278 篇，16.93%)和日本(251 篇，15.29%)。表3 分別列出了最具生產(chǎn)力前10位國家(地區(qū))及其引用相關數(shù)據(jù)，最具生產(chǎn)力、被引用次數(shù)排名前3的是美國、中國大陸和日本，但每項平均引用次數(shù)最多的3個國家則是加拿大、英國和美國，圖3是國家/地區(qū)合作共現(xiàn)網(wǎng)絡圖譜，圖中可見中國大陸、日本、韓國、中國臺灣合作較為緊密，美國、加拿大、英國、瑞士等國家合作較為緊密。

圖3 國家/地區(qū)合作共現(xiàn)圖譜

表3 膽道閉鎖領域發(fā)文量最多的10個國家和地區(qū)

2.4 機構 1 365 家機構發(fā)表了1 642 篇膽道閉鎖研究論文。表4 列出了最具生產(chǎn)力排名前10 的機構和其有關的數(shù)據(jù)，中國復旦大學(61 篇)是最多產(chǎn)的機構，其次是美國費城兒童醫(yī)院(54 篇)和美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心(54 篇)。在被引用方面，僅有美國費城兒童醫(yī)院(1 157 次)和美國辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心(1 076 次)超過了1 000次被引用。機構合作分析如圖4所示，歐美機構合作更為緊密。

表4 發(fā)文量最多的10 個機構及其有關數(shù)據(jù)

圖4 機構合作共現(xiàn)圖譜

2.5 作者 6 816位作者為膽道閉鎖研究做出了貢獻。核心作者的評估標準包括已發(fā)表文獻數(shù)量、總被引用次數(shù)和H 指數(shù)。表5 列出了最具生產(chǎn)力的10個作者有關數(shù)據(jù)，ZHENG S(53 篇)排名第一，其次是DONG R(42篇)和CHEN G(35篇)，均是中國學者。被引用次數(shù)最多的前3 位作者是ΒEZERRA JA(789 次)、MAGEE JC(742次)和DAVENPORT M(630次)，這反映了他們在國內外的學術權威地位。作者合作共現(xiàn)圖譜圖5 所示，不同的團隊之間的聯(lián)系相對緊密，如ZHENG SHAN 團隊、YONG POOVORAWAN 團隊和KOICHI MIZUTA 團隊，這也表明了學者核心集群的現(xiàn)象。如圖6 作者聚類圖示，作者主要聚焦于自體肝臟、膽汁淤積性肝病、腔鏡手術、代謝改變、膽管反應、兒童肝移植、髓樣分化因子。

圖5 作者合作共現(xiàn)圖譜

圖6 作者聚類圖譜

表5 2010—2020年發(fā)文量最多的10 個作者

2.6 學科分析 膽道閉鎖研究與63個學科密切相關，表6 示主要學科包括兒科學、外科學、胃腸肝病學、移植學、營養(yǎng)學、放射醫(yī)學、免疫學、普通內科學等，除了許多臨床學科外，它包括一些基礎學科，不同學科在研究、篩查、診斷及治療ΒA 方面各有優(yōu)勢，總體而言，如何充分發(fā)揮多學科的優(yōu)勢仍是進一步探索的方向。

表6 膽道閉鎖共現(xiàn)頻次/中心性排名前10的學科方向

2.7 膽道閉鎖研究基礎 共引參考文獻指被其他文章的參考文獻列表中共同引用的參考文獻[17]，1 642 篇文獻引用了25 638 篇參考文獻，表7 所見，HARTLEY JL(2009年)等10篇文章是該領域的核心基礎文獻，值得學者們學習。圖7 顯示了共引參考文獻聚類可視化，可見小鼠輪狀病毒感染、瞬時彈性成像、中性粒細胞趨化性、門脈高壓、膽道閉鎖易感性、膽總管囊腫、膽汁酸代謝、新生兒篩查、發(fā)育性膽道缺陷及其他新生兒膽汁淤積癥等是該領域的研究基礎。期刊及作者的共引分析指基于過去11年中參考文獻的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，表8 中可以看出，《HEPATOLOGY》(987 次)共引次數(shù)排名第一，中心度排名前3 的分別是《HEPATOLOGY》(1.03)、《LAΒ INVEST》(0.97)和《GASTROENTEROLOGY》(0.92)，中心度遠大于0.1，因此它們是該領域最重要和最有價值的期刊，這些頂級期刊發(fā)表的參考文獻反映了該領域的研究基礎。Davenport M (353 次)共引次數(shù)排名第一，其次是HARTLEY J(310 次)和NIO M(228 次)，對發(fā)表文獻的核心作者和共引核心作者進行了交叉比較，發(fā)現(xiàn)均出現(xiàn)了3 位學者：SHNEIDER ΒL、DAVENPORT M和ΒEZERRA JA，這表明他們在ΒA的研究中發(fā)揮了關鍵作用，見圖8。

表7 共被引次數(shù)排名前10 的文獻

表8 2010—2020 年共引次數(shù)/中心性最多的10 個期刊

圖7 參考文獻聚類圖譜

圖8 共引作者共現(xiàn)圖譜

2.8 膽道閉鎖研究前沿 關鍵詞共現(xiàn)分析反映了該領域的熱點和前沿[18]。圖9示關鍵詞的熱點主題主要包括：膽道閉鎖(biliary atresia)(899篇)、兒童(children)(410 篇)、肝移植(liver transplantation)(224 篇)、嬰幼兒(infant)(213篇)、葛西手術(kasai portoenterostomy)(190 篇)、疾病(disease)(184 篇)、肝臟(liver)(150 篇)、經(jīng)驗(experience) (144 篇)、預后(outcom) (143 篇)、表達(expression)(136篇)、治療(management)(132篇)、膽汁淤積(cholestasis)(132 篇)。關鍵詞聚類圖見圖10，其Q和S分別為0.781 7、0.913 8，對具有相似性的關鍵詞進行聚類后總共形成了17 個集群，其中有12 個聚類的S＞0.9，主要包括門脈高壓、肝門空腸吻合術、先天性出生缺陷、基因多態(tài)性、肝肺綜合征、干擾素、肝病學、臨床預后、微嵌合體、炎癥、篩查、七鰓鰻、血色素沉著病、超聲、Alagille 綜合征、兒科學、動物模型、釓等，這是目前不斷涌現(xiàn)的研究前沿熱點。

圖9 關鍵詞共現(xiàn)圖譜

圖10 關鍵詞聚類圖譜

3 討論

3.1 基金支持及患病率是影響國家及地區(qū)膽道閉鎖研究的重要因素 本文首次用文獻計量學方法對WOS數(shù)據(jù)庫中近11年來有關膽道閉鎖的研究文獻進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)文獻發(fā)表數(shù)量隨時間的變化總體呈上升趨勢，說明膽道閉鎖引起越來越多的關注，基金來源顯示前10名中，中國國家自然科學基金及上海市自然科學基金對中國的研究資助最大，其余均為歐美國家。據(jù)國家自然科學基金委公布數(shù)據(jù)統(tǒng)計，過去11 年總共資助膽道閉鎖領域123 項共5 924.80 萬，2010—2017 年逐漸增加，2017 年達到峰值，資助從4項共112萬到16項共976萬，此后資助項目數(shù)及金額逐漸減少，2020年為7項共246萬，表明我國該領域的科學研究可能會受到一定的限制。從國家和地區(qū)來看，美國貢獻最大，占總量的24.00%，其次為中國大陸和日本，發(fā)文量均在250 篇以上，亞洲國家發(fā)文量占40.98%，顯著高于歐洲，這與亞洲ΒA發(fā)病率顯著高于歐洲的結論相一致。

3.2 國內外膽道閉鎖研究力量現(xiàn)狀 從發(fā)文機構來看，復旦大學發(fā)文量全球第一，上海交通大學發(fā)文量全球第四，均位于中國上海。上海膽道閉鎖研究及篩查在我國起步較早[19]，2015年1月至2016年10月期間，上海復旦大學兒童醫(yī)院根據(jù)從他們治療的ΒA患者獲得的糞便圖片設計了嬰兒糞便比色卡，實施了中國最大的篩查計劃，約翰·霍普金斯醫(yī)院生產(chǎn)的一款應用程序“PoopMD+”也已在上海用于篩查[20]。中心性越高的文章越能代表連接兩個不同領域的關鍵節(jié)點[30-31]，我國有深圳市兒童醫(yī)院排名第1，其次為華中科技大學和首都醫(yī)科大學并列第3，表明我國近年來在研究創(chuàng)新性上取得長足的進展。深圳市兒童醫(yī)院王斌團隊實施ΒA 篩查計劃后，診斷時的年齡從(81±12)d 降低到(56±15) d，黃疸清除率從47.1%提高到54.4%[21]。華中科技大學湯紹濤團隊對血清基質金屬蛋白酶7作為ΒA 的生物標志物的檢測似乎是另一項突破，可能會提高ΒA診斷的準確性[22]；上海JIANG等[23]研究也認為MMP-7在診斷ΒA中顯示出良好的準確性；首都醫(yī)科大學的一項試點篩查項目于2013年12月推出了糞便比色卡[24]；可見我國膽道閉鎖研究主要集中于上海、北京、武漢、深圳等發(fā)達城市及省會。全球發(fā)文量最多的前三名科研人員均來自我國復旦大學，分別是ZHENG S、DONG R、CHEN G，這可能與國家及上海市自然科學基金在該領域投入的大量基金有關。H指數(shù)越高表明論文影響力越大[25]，發(fā)文量前十名科研人員中，最高的是來自辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心的ΒEZERRA，H 指數(shù)16；第二名是來自密歇根大學的MAGEE，H 指數(shù)14；第三名是來自倫敦皇家醫(yī)院的DAVENPORT M，H指數(shù)13，表明雖然我國科研工作者雖然在獨立個體發(fā)文量上已經(jīng)實現(xiàn)了趕超并且領先于全球，但是論文影響力依然不及歐美發(fā)達國家。ZHENG作為發(fā)文量最多的作者，高被引代表作研究了miRNA-222調節(jié)膽道閉鎖小鼠模型中纖維化過程[26]。ΒEZERRA作為全球最具影響力的作者，最近的一項代表性研究介紹了預后模型可確定2 歲后ΒA患者自體肝預后不良的風險[27]。兩位科技工作者的研究主要致力于闡釋自體肝臟功能障礙的影響及其致病機制，均為膽道閉鎖發(fā)展做出了突出貢獻。作者共引分析也表明，DAVENPORT、NIO、SHNEIDER、CHARDOT、SOKOL、MACK等是該領域研究者中的核心力量，DAVENPORT來自英國皇家醫(yī)學院，他主要致力于醫(yī)療資源的集中化對膽道閉鎖患兒的影響[28-29]。NIO M是日本東北大學的專家，他的研究主要涉及膽道閉鎖的預后[30-32]。SHNEIDER 來自德州兒童醫(yī)院和貝勒醫(yī)學院，他研究的主要是診斷、治療和發(fā)病機制[3，33]。膽道閉鎖目前病因不清，最終結局是肝臟功能損害導致肝硬化，所以肝硬化機制、診斷、治療及預后是膽道閉鎖研究重點，這可能與以上學者的研究會被廣泛引用有關。

3.3 本文局限性 本文也有一些限制：(1)出版偏倚：為了滿足科學計量工具的數(shù)據(jù)類型要求，從WoSCC 中提取數(shù)據(jù)，WoSCC 是最常用最全面的全球數(shù)據(jù)庫之一，也是科學計量學中最常用的出版物來源，WoSCC 未收錄的文章不能參與此項研究，結果難以避免偏倚。(2)語言偏倚：文獻主要以英語發(fā)表(比率=0.981 74)，這可能會導致語言偏倚，在ΒA 發(fā)生率很高的東亞地區(qū)，英語不是主要的語言，用中文、日文和韓文撰寫的ΒA研究具有很高的參考價值。

綜上所述，膽道閉鎖研究是新興熱門的領域，隨著全球對膽道閉鎖關注的逐漸增加、經(jīng)費的大量投入以及多中心合作的逐漸深入，必將為膽道閉鎖的病因、診斷、治療及預后提供更多的科學依據(jù)。因此，對研究進展和前沿熱點的及時回顧和分析可能會促進該領域的發(fā)展。