張娜賢 丁旭萌 王 喆 劉 柳 李 剛 劉麗娜

乳腺癌是較為多見的女性惡性腫瘤之一，其起病隱匿，絕大多數(shù)患者在診斷時已處中晚期。目前臨床上常應用手術、化/放療及分子靶向治療等手段來緩解乳腺癌患者的病情進展，以提高其生存率[1]。化療治療首選蒽環(huán)類藥物，但其可引起心臟毒性，而蒽環(huán)類藥物導致的心肌損傷不可逆，因此，早期準確的心臟功能監(jiān)測十分重要[2]。但如何早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的心臟毒性成為關鍵。目前對于早期心臟毒性檢測比較明確的指標為TnL，但僅有一個指標是有限的[3]。生長分化因子-15(GDF-15)被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關，且是轉化生長因子-β超家族成員，同時是機體應激時被激活的主要信號蛋白之一[4]。有文獻報道GDF-15可能對應用蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療的Her-2陽性乳腺癌患者的心臟毒性發(fā)生風險具有預測價值[5]。另外，最新技術三維斑點追蹤技術(3D-STI)因可行心肌運動時間和空間的同步性分析，且能客觀地量化評估心肌的三維力學狀態(tài)等而被用于評估乳腺癌患者蒽環(huán)類化療后出現(xiàn)心臟毒性的情況。但上述相關研究仍較少，參考價值有限[6]。因此本研究通過聯(lián)合分析GDF-15及三維斑點追蹤技術對應用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者出現(xiàn)早期心臟毒性的預測價值，旨在為此類患者應用蒽環(huán)類化療藥后出現(xiàn)心臟毒性的預測進一步提供臨床支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2020年9月我院收治的乳腺癌患者60例，年齡36～59歲，平均年齡為(46.9±7.1)歲，均為女性。

1.2 納入及排除標準

①所有患者均行蒽環(huán)類藥物為主的化療治療，同時未行放療或其他藥物治療；②在化療前、化療2個周期及4個周期完成后2日內(nèi)行常規(guī)超聲心動圖、3DSTI檢查及抽血檢驗相關指標；③排除先天性心臟病、高血壓、冠心病等心血管疾??；④排除心電圖、肝腎功能指標等異常者；⑤排除轉移性乳腺癌、既往或同期患有其他惡性腫瘤等者。

1.3 檢查方法

所有患者接受EC/AC-D方案治療，具體如下:100 mg/m2表柔比星(E) d1靜脈滴注/多柔比星(A)60 mg/m2d1靜脈滴注，600 mg/m2環(huán)磷酰胺(C) d1 iv，1周期是21天，連續(xù)治療4周期。然后序貫75～100 mg/m2多西他賽(D) d1 iv，1周期是21天，連續(xù)4周期。分別于化療前(T0)、環(huán)磷酰胺及表柔比星化療第2個周期(T2)及第4個周期(T4)結束時，采集所有患者的血樣，檢測患者血清中GDF-15、cTnL和NT-proBNP水平。cTnL和NT-proBNP用免疫發(fā)光分析儀檢測;GDF-15用酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒檢測。同期接受三維斑點追蹤技術檢查，受檢者平靜狀態(tài)下應用探頭行常規(guī)二維超聲檢查，然后切換探頭至三維超聲模式采集三維數(shù)據(jù)，患者發(fā)生心臟毒性定義為:①LVEF較治療前下降≥10%且LVEF絕對值低于53%;②急性冠狀動脈綜合征、心衰或重度威脅生命的心率失常。

1.4 觀察指標

①化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)的差異情況；②化療前后各應變參數(shù)的差異情況；③2組患者化療前后血液相關指標(GDF-15、cTnL、NT-proBNP)的差異情況；④患者心臟毒性預測因素的Logistic回歸分析。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料用方差分析。心臟毒性預測因素采用單因素和多因素Logistic回歸分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)的差異情況比較

與化療前常規(guī)超聲心動圖參數(shù)相比，化療2周期及4周期后患者左室ESV、EDV、LVEF、SV及E/A均無明顯變化(P>0.05)，見表1 。

表1 化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)的差異情況比較

2.2 化療前后各應變參數(shù)的差異情況比較

與化療前應變參數(shù)相比，化療2周期及4周期后患者GLS及GAS均下降(P<0.05)，而另外兩個參數(shù)變化不明顯(P>0.05)，見表2。

表2 化療前后各應變參數(shù)的差異情況比較

2.3 化療前后血液相關指標差異情況比較

與化療前相比，化療2周期及4周期后患者血液相關指標均顯著升高(P<0.05)，見表3。

表3 化療前后血液相關指標差異情況比較

2.4 患者心臟毒性預測因素的Logistic回歸分析

多因素 Logistic回歸分析表明僅有GDF-15、cTnl及GLS均為乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物治療出現(xiàn)心臟毒性的獨立預測因素(P<0.05),見表4。

表4 乳腺癌患者心臟毒性預測因素的Logistic回歸分析

3 討論

蒽環(huán)類被廣泛用于治療多種惡性腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌等，它的主要不良反應之一是心臟毒性[7]。但由于蒽環(huán)類藥物引發(fā)心臟毒性通常不可逆，因此若能及時發(fā)現(xiàn)，其心肌損害是可逆轉的[8]。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)癌癥患者的心臟毒性成為關鍵，對于使用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者，都需行風險分層評估[9-10]。目前對于早期心臟毒性檢測較為常用的指標是TnI，但僅一個指標是有限的，本研究的目的就是找到更好的檢測方法，來檢測使用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者的心臟毒性的發(fā)生。

生長分化因子-15(GDF-15)被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關，是一個包含 308個氨基酸的前體蛋白，可通過自分泌和旁分泌的方式作用于自身或周圍細胞，執(zhí)行基因功能[11]。在正常的生理狀態(tài)下，GDF-15具有明顯的組織特異性，在胎盤及前列腺中高表達，在心臟微量表達或不表達，在腎臟和胰腺中可檢測到表達，在其他組織和器官中表達量很低或幾乎不表達[12]。當機體發(fā)生缺血再灌注損傷時，心肌細胞中GDF-15表達上調,參與心肌缺血損傷等心血管疾病發(fā)病過程，但其發(fā)揮保護作用的具體機制尚未清楚[13]。鑒于GDF-15對多種心血管疾病嚴重程度有預測價值，人們推測GDF-15也可能對行蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗治療的Her-2陽性乳腺癌患者的心臟毒性發(fā)生風險具有預測價值[14]。然而，目前國內(nèi)外僅有數(shù)個相關報道，且國內(nèi)的研究大多為小樣本，參考有限。另外隨著應變及應變率顯像技術在超聲方面的發(fā)展，GDF-15正成為一種能定量評價心肌功能的診斷手段[15]。而三維斑點追蹤技術因可行心肌運動時間及空間的同步分析，臨床應用前景更為廣闊[16-18]。

本研究通過分析GDF-15及三維斑點追蹤技術對應用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者出現(xiàn)早期心臟毒性的預測價值，發(fā)現(xiàn)與化療前應變參數(shù)相比，化療2個周期及4個周期后患者GLS及GAS均下降(P<0.05)，而另外兩個參數(shù)變化不明顯(P>0.05)；另外發(fā)現(xiàn)，與化療前相比，化療2個周期及4個周期后患者血液相關指標均顯著升高(P<0.05)。以上結果表明GDF-15及三維斑點追蹤技術對應用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者出現(xiàn)早期心臟毒性的有著一定的預測價值。最后我們對乳腺癌患者心臟毒性預測因素進行了 Logistic 回歸分析，結果表明僅有GDF-15、cTnl及GLS為乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物治療出現(xiàn)心臟毒性的獨立預測因素，此結果進一步證實GDF-15及三維斑點追蹤技術同臨床常規(guī)指標cTnl一樣都對應用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者出現(xiàn)早期心臟毒性有著一定的預測價值。

綜上所述，GDF-15及三維斑點追蹤技術在評估蒽環(huán)類藥物對乳腺癌患者心臟毒性的預測方面有較高的應用價值，可作為早期監(jiān)測其心臟毒性的可靠方法。