胡海輝

急性髓系白血病(AML)是一種來源于骨髓的惡性異質(zhì)性白血病，其惡性程度較高，病死率為70%～80%，且病情盡快發(fā)展極快[1-2]。如不能及時治療，其生存時間不足半年。AML可發(fā)生與任何年齡，無性別差異，其中兒童病患較常見。AML患兒在初診時體內(nèi)一般會有20%以上的白血病細(xì)胞，經(jīng)有效治療后，機(jī)體內(nèi)的白血病細(xì)胞減少到5% 以下，無浸潤性骨髓現(xiàn)象，血象也基本恢復(fù)正常[3-5]。目前治療AML方案和藥物較多，依托泊苷方案較常用。目前依托泊苷方案中主要以米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷藥物為主，其臨床獲得認(rèn)可，有利于預(yù)后。但AML患兒治療預(yù)后與諸多因素有關(guān)，不僅僅包括治療方案，還有其他因素如免疫力、年齡等。分析影響AML患兒預(yù)后顯著尤為重要。本文對醫(yī)院2017年6月～2019年6月診治的AML患兒作為依托泊苷方案治療對象，分析其治療效果和預(yù)后因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫(yī)院2017年6月～2019年6月診治的AML患兒69例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒科學(xué)》中關(guān)于AML診斷標(biāo)準(zhǔn)；②7～15歲患兒；③病案信息完整；④溝通能力正常；⑤家屬和患兒配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性早幼粒細(xì)胞患兒；②自體干細(xì)胞或異體干細(xì)胞移植患兒；③骨髓癌患兒；④對治療藥物過敏的患兒；⑤自閉癥患兒；⑥病理性黃疸患兒。根據(jù)治療方案不同分為對照組和治療組，分別為33例和36例。對照組男性18例，女性17例，年齡7～15歲，平均(11.97±1.05)歲。治療組，男性19例，女性17例，年齡8～14歲，平均(11.91±1.04)歲。兩組患兒年齡和性別差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

治療方法：對照組患兒接受姑息治療，羥基脲、輸血等治療，連續(xù)治療14 d。治療組患兒接受依托泊苷方案治療，米托蒽醌針5 mg(m2·d)，連續(xù)治療3 d；依托泊苷針1000 mg(m2·d)，連續(xù)治療5 d；阿糖胞苷針1000 mg·m2·d，連續(xù)治療14 d。

基礎(chǔ)信息：使用問卷調(diào)查方法調(diào)查患兒的性別、染色體核型、CD34細(xì)胞表達(dá)情況、白細(xì)胞(WBC)水平、病因、Charlson合并癥指數(shù)(charlson complication index，CCI)評分、血小板計(jì)數(shù)(PLT)水平、乳酸脫氫酶(LDH)值、骨髓原始細(xì)胞比例、治療方案。

染色體核型參考熒光原位雜交(FISH)法檢測，分為低危核型、標(biāo)危核型和高危核型。在治療前抽取患兒肘靜脈血8 ml，離心處理后使用全自動生化分析儀檢測WBC、PLT、LDH。使用免疫組化法檢CD34細(xì)胞表達(dá)情況。使用定量RT-PCR法檢測骨髓原始細(xì)胞比例。采用Charlson合并癥指數(shù)(charlson complication index，CCI)對患兒合并癥進(jìn)行評價。

臨床療效：參考《血液學(xué)診斷與療效》標(biāo)準(zhǔn)對患兒治療效果進(jìn)行評定，主要評價指標(biāo)是完全緩解。隨訪1年統(tǒng)計(jì)兩組患兒生存時間，作為評價臨床療效的指標(biāo)之一。

1.3 評價指標(biāo)

比較兩組患兒臨床療效，分析影響患兒預(yù)后的單因素和多因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

治療組(36例)患兒中完全緩解30例(83.33%)。對照組(33例)患兒中完全緩解23例(69.70%)。治療組患兒生存時間(10.57±0.29)個月，對照組患兒(8.95±0.23)個月。治療組患兒完全緩解率和生存時間均大于對照組(P<0.05)，見圖1。

圖1 生存曲線圖

2.2 影響AML患兒預(yù)后單因素分析

經(jīng)2.1結(jié)果可知，完全緩解53例，未完全緩解16例。經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，CCI評分、WBC、染色體核型、治療方案差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而性別、年齡、CD34細(xì)胞表達(dá)情況、病因、PLT水平、LDH值、骨髓原始細(xì)胞比例情況差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 影響AML患兒預(yù)后單因素分析/例

2.3 影響AML患兒預(yù)后因素Logistic分析

將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素“CCI評分、WBC、染色體核型、治療方案”進(jìn)行賦值并作為自變量(X)(表2)，將其納入Logistic中，因變量(y)為是否完全緩解，結(jié)果顯示CCI評分≥2分(OR=2.125，95%CI=1.382～3.678)、WBC≥100×109/L(OR=2.270， 95%CI=1.409～4.118)、高危核型染色體核型(OR=6.317，95%CI=1.762～20.127)是影響AML患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表2 賦值表

表3 影響AML患兒預(yù)后因素Logistic分析

3 討論

米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷藥物共同組成了依托泊苷治療方案。依托泊苷是一種氨基醌類藥物，是細(xì)胞周期非特異性廣譜抗腫瘤藥物，現(xiàn)已廣泛用于實(shí)體瘤和復(fù)發(fā)難治性白血病的治療，與米托蒽醌、阿糖胞苷藥物無較差性耐藥[6-7]。米托蒽醌嵌插型抗癌藥物，可用于治療惡性腫瘤。阿糖胞苷是治療白血病常用藥物之一。三藥聯(lián)合使用可用過代謝產(chǎn)生自由基，殺傷腫瘤細(xì)胞，且能協(xié)同起到抗腫瘤的療效。白血病是一種異質(zhì)性惡性克隆疾病，是造血干細(xì)胞突變引起的造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。臨床主要表現(xiàn)為異常細(xì)胞在骨髓及其他造血組織中惡性增殖[8-10]。隨著疾病發(fā)展，惡性細(xì)胞會浸潤導(dǎo)其他組織，導(dǎo)致骨髓中正常造血功能受到抑制。AML是白血病中常見惡性腫瘤，是一種分化受阻于髓系干細(xì)胞的一種異質(zhì)性白血病，其特點(diǎn)較明確，是惡性克隆性白血病干細(xì)胞無顯著增殖并且顯著損傷免疫細(xì)胞[11-12]。AML臨床主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板增多或減少。AML生存期較短，生存率較低，60歲以上 的患者治愈率不足20%，小于60歲的患者其治愈率為35%～40%。最近幾年隨著治療方法發(fā)展，新技術(shù)和新藥的出現(xiàn)，其治療效果獲得較大提升。以往研究認(rèn)為[13]，AML療效和很多因素有關(guān)，且影響預(yù)后的因素相互關(guān)聯(lián)、相互影響，包括臨床特點(diǎn)、形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)等等。預(yù)后因素之間的相互影響是指預(yù)后好的指標(biāo)與其他預(yù)后不好的因素結(jié)合也會導(dǎo)致預(yù)后因素不好[14]。最近幾年大量關(guān)于預(yù)后指標(biāo)出現(xiàn)，使得AML治療越來越根據(jù)預(yù)后危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層治療，有利于患者康復(fù)。

本文研究結(jié)果顯示，接受依托泊苷治療方案治療的治療組患兒的完全緩解率和生存時間較單純接受姑息治療的對照組患兒優(yōu)佳。依托泊苷治療方案具有廣譜抗腫瘤作用，能阻止細(xì)胞進(jìn)入分裂期，作用于S1和S2期細(xì)胞，從而保證患兒安全度過骨髓抑制期，進(jìn)而提升了完全緩解率，延長了患兒生存時間。CCI評分≥2分、WBC≥100×109/L、高危核型染色體核型是影響AML患兒預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CCI評分主要是對合并癥進(jìn)行評定，2分及以上預(yù)示死亡風(fēng)險(xiǎn)大。CCI評分≥2分是影響AML預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素很可能與患兒常合并心、肝、肺等重要器官功能障礙有關(guān)。嚴(yán)重性的合并癥會導(dǎo)致機(jī)體對藥物清除力降低的同時影響機(jī)體抵抗力。WBC是評價機(jī)體炎癥反應(yīng)重要指標(biāo)，WBC≥100×109/L說明出診時患兒機(jī)體外周血白細(xì)胞水平顯著升高。WBC≥100×109/L時可能會出現(xiàn)高白細(xì)胞綜合征，增加血液粘度，導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)而促使患兒出現(xiàn)呼吸困難和缺氧等狀態(tài)，極容易誘導(dǎo)患者在治療期間出現(xiàn)顱內(nèi)出血和肺功能障礙，進(jìn)而影響治療預(yù)后，促使患兒早期死亡[15]。染色體核型是與AML預(yù)后的相關(guān)重要因素，約有60%的患者伴有染色體核型異常。染色體核型在AML預(yù)后中起到非常重要意義。細(xì)胞遺傳學(xué)通過染色體核型分析將AML患兒分為低危核型、標(biāo)危核型、高危核型例數(shù)分別是26例、20例和7例。預(yù)后相同的核型的患兒在分子生物水平和治療過程中具有高度異質(zhì)性。高危核型惡性化程度嚴(yán)重，患兒在接受治療中很難獲益。

綜上所述，依托泊苷方案治療兒童急性髓系白血病能明顯延長患兒生存時間，提升預(yù)后。臨床在治療前要重視觀察CCI評分≥2分、WBC≥100×109/L、高危核型染色體核型患兒，制定個性化治療方案，以提升預(yù)后。