余花艷 史中州 倉(cāng)順東

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer)作為常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，已呈現(xiàn)總體發(fā)病年齡提前和發(fā)病率逐年上升的趨勢(shì)[1-2]。根據(jù)國(guó)家腫瘤中心的數(shù)據(jù)顯示，2015年中國(guó)新出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌病例63 400例，死亡21 800例[3]。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者在早期被診斷出并能得到及時(shí)治療，但是有少數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者被發(fā)現(xiàn)已為晚期或發(fā)生復(fù)發(fā)等情況，其治療療效以及預(yù)后均較差，且缺少特效的治療方法，其5年生存率為25%～30%[4-5]。P-糖蛋白(P-gp)可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)多種藥物化合物排出，影響體內(nèi)的藥物效應(yīng)以及耐藥反應(yīng)[6]。程序性死亡配體1(PD-L1)是免疫球蛋白超家族中的成員之一，可在多種腫瘤中高度表達(dá)，包括子宮內(nèi)膜癌，其通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌和T細(xì)胞的增殖來(lái)介導(dǎo)抗腫瘤作用，與患者的預(yù)后相關(guān)[7-8]。為了進(jìn)一步分析P-gp抑制劑輔助化療治療子宮內(nèi)膜癌對(duì)血清PD-L1、CD8+表達(dá)以及患者生存質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年6月至2020年6月本院收治的子宮內(nèi)膜癌患者68例，年齡36～71歲，平均(53.54±6.91)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《子宮內(nèi)膜癌診治規(guī)范》[9]中關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后病理診斷為子宮內(nèi)膜癌，且患者行手術(shù)治療；②患者術(shù)前未行放、化療等其他治療；③患者的臨床資料完整；④患者及家屬已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有婦科炎癥患者；②合并其他惡性腫瘤；③合并處于妊娠狀態(tài)患者。

1.2 治療方法

將68例患者隨機(jī)分成2組，各34例。對(duì)照組(n=34)：采用紫杉醇和順鉑組合化療方案，具體如下：第1天，靜脈注射紫杉醇3 h，劑量為135～175 mg/m2，注射順鉑50 mg/m2。以上21天為1個(gè)療程，共治療2個(gè)周期。觀察組(n=34)：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，另外口服枸櫞酸妥瑞米芬片，40 mg/次，1日1次，共服用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

隨訪統(tǒng)計(jì)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移情況及生存情況，采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)功能狀態(tài)，采用生命質(zhì)量核心問(wèn)卷[10](QLQ-C30)評(píng)價(jià)生存質(zhì)量。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)估患者在化療90 d后療效，分為疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)，計(jì)算客觀緩解率(ORR，%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR，%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。全程監(jiān)測(cè)患者用藥期間不良反應(yīng)情況，如血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能異常等。

1.4 血清CD8+、PD-1水平檢測(cè)

通過(guò)APAAP橋聯(lián)酶標(biāo)技術(shù)檢測(cè)2組患者治療前后血清CD8+水平。采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測(cè)血清PD-1水平。檢測(cè)CD8+水平試劑購(gòu)自美國(guó)BD公司，檢測(cè)PD-L1試劑購(gòu)自北京易科拜德科技有限公司，具體步驟均按照試劑說(shuō)明書(shū)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

2組患者一般資料差異不顯著(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表 1。

表1 2組一般資料比較

2.2 2組患者臨床近期療效比較

治療后，觀察組的客觀緩解率為61.76%(21/34)，高于對(duì)照組的26.47%(9/34)(χ2=8.589,P=0.003)。2組疾病控制率分別為85.29%(29/34)、70.59%(24/34)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.138,P=0.144)，見(jiàn)表2。

表2 2組近期療效比較/例

2.3 2組治療前后PD-L1、CD8+水平變化

治療前，2組PD-L1、CD8+水平無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后，觀察組PD-L1、CD8+水平比治療前降低(P<0.05)，且比對(duì)照組低(P<0.05)。對(duì)照組治療前后PD-L1、CD8+水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后PD-L1、CD8+水平比較

2.4 2組患者生命質(zhì)量評(píng)分比較

治療后，2組KPS、QLQ-C30評(píng)分均較治療前顯著升高 (P<0.05)，且治療后觀察組KPS、QLQ-C30評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者生命質(zhì)量評(píng)分比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為38.24%(13/34)，明顯低于對(duì)照組的64.71%(22/34)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.769，P=0.029)，見(jiàn)表5。

表5 2組不良反應(yīng)情況比較/例

3 討論

臨床上子宮內(nèi)膜癌一般首選手術(shù)治療，常配合化療聯(lián)合治療[12]。然而患者在化療過(guò)程中易出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，治療依從性有所降低，從而對(duì)治療效果產(chǎn)生了一定的影響[13]。子宮內(nèi)膜癌患者在化療初期易對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，可能與部分蛋白異常表達(dá)有關(guān)，P-gp有藥泵功能，應(yīng)用P-gp抑制劑可以通過(guò)降低化療藥物的清除率來(lái)降低腫瘤的多藥耐藥[14-15]。

PD-L1為負(fù)性T細(xì)胞刺激因子配體，表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞以及T、B細(xì)胞，參與CD4以及CD8 T細(xì)胞增殖、活化等過(guò)程[16-17]。有研究報(bào)道 PD-L1在腫瘤細(xì)胞中呈高度表達(dá)狀態(tài)，PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸密切相關(guān)，可通過(guò)抑制T細(xì)胞免疫效應(yīng)來(lái)降低機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答[18-19]。PD-L1還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，2組PD-L1、CD8+水平無(wú)顯著變化，治療后，觀察組PD-L1、CD8+水平比治療前增高，以及比對(duì)照組高，提示P-gp抑制劑可以增強(qiáng)子宮內(nèi)膜癌患者的免疫功能。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的客觀緩解率高于對(duì)照組，提示P-gp抑制劑的應(yīng)用可能提高化療效果，這可能與P-gp抑制劑可以降低化療藥物的清除率，降低副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[21]。本研究治療后觀察組KPS、QLQ-C30評(píng)分明顯高于對(duì)照組，提示P-gp抑制劑可以改善子宮內(nèi)膜癌的生活狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量。治療后，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明P-gp抑制劑在抑制腫瘤耐藥性方面起到了作用，減少了化療后的不良反應(yīng)。

綜上所述，P-gp抑制劑輔助治療子宮內(nèi)膜癌的抗腫瘤效果明顯，能明顯提高患者的免疫系統(tǒng)功能，改善生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。臨床上檢測(cè)PD-L1多為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，具有較易獲得、創(chuàng)傷性少、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，但本研究樣本量較少，還需要在未來(lái)的研究中擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。