劉建清 駱華春 沈志勇 譚 平 林秀華

肺癌在全球范圍內(nèi)是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是其中常見的病理類型[1]。Ⅲ期NSCLC總體預(yù)后相比于其他腫瘤存在較大距離[2]。Pacific研究奠定PD-L1聯(lián)合同步放化療在Ⅲ期NSCLC的地位，但Ⅲ期NSCLC患者具有較強(qiáng)的腫瘤異質(zhì)性，有效的預(yù)后評估標(biāo)志物可以對治療方案的早期干預(yù)提供理論支持[3]。血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)均作為炎性因子的重要代表，已被證實(shí)可作為胃癌、食管癌、胰腺癌等實(shí)體瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，對療效和預(yù)后可以進(jìn)行有效的評估[4]，但對于Ⅲ期NSCLC接受PD-L1聯(lián)合同步放化療的效果是否仍具有較好的預(yù)測價(jià)值，尚不明確。因此，本研究就此進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年12月至2020年1月于我院初治的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；②經(jīng)外科評估后不可行根治性手術(shù)切除；③ECOG評分0～2分；④年齡18～65歲；⑤經(jīng)評估無同步放化療禁忌證，如肝腎功能損傷、肺功能評分低等；⑥經(jīng)影像學(xué)證實(shí)TNM分期為Ⅲ期，且接受PD-L1聯(lián)合同步放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病；②治療前2周內(nèi)使用激素治療；③既往接受過抗腫瘤治療；④孕期婦女。共64例患者納入研究，全組患者的中位NLR值為2.66(1.17～8.63)、中位PLR值為177.52(73.2～338.74)、中位年齡48.2歲?；€評價(jià)時(shí)，各性別、年齡、ECOG評分之間的NLR、PLR具有可比性(P>0.05)，Ⅲc期患者的PLR、NLR均值高于Ⅲa和Ⅲb期(P<0.05)；T3+T4期患者的PLR、NLR均值高于T1+T2(P<0.05)；N3患者的PLR、NLR均值高于N1和N2(P<0.05)；見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

表1 不同臨床特征患者的NLR、PLR水平比較

1.2 治療方法

所有患者均接受同步放化療聯(lián)合PD-L1治療。放射治療方案：患者仰臥位，采用熱塑記憶體模固定體模聯(lián)合真空墊定位，西門子大孔徑4.0CT掃描，掃描范圍上界為舌骨水平、下界至肝下緣，掃描層厚為0.5 mm。將CT掃描圖像傳至Eclips系統(tǒng)后進(jìn)行靶區(qū)勾畫，腫瘤靶區(qū)體積(gross target volume,GTV)為肺部病灶(GTV1)和縱隔淋巴結(jié)病灶(GTV2)，其中GTV1應(yīng)包含肺窗下肺部病灶周圍毛刺征；臨床靶區(qū)體積(clinical target volume,CTV)為腫瘤病灶的縱隔淋巴結(jié)累及野照射。靶區(qū)定義及劑量如下：GTV1外放0.6 cm(腺癌)或者0.8 cm(鱗癌或其他病理類型)為PGTV1，95%PGTV1劑量為60 Gy/ 30 F/ 6 w；GTV2均勻外放0.5 cm為PGTV2，95% PGTV1劑量為54 Gy/ 30 F/ 6 w；CTV1上下外放1 cm，余方向均勻外放0.5 cm為PCTV，95%PCTV劑量51 Gy/ 30 F/ 6 w。采用三維適形靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)，同時(shí)正常器官限量：雙肺V20<25%；脊髓最大劑量<45 Gy。

化療方案：放療第1天同步奈達(dá)鉑120 mg 靜脈續(xù)滴，每3周重復(fù)1次；PD-L1方案：同步放化療后結(jié)束后1周使用，200 mg靜脈續(xù)滴，每3周重復(fù)1次，持續(xù)6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

PLR定義為血小板與淋巴細(xì)胞比值、NLR定義為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值。按中位NLR值為2.46(1.17～8.63)和中位PLR值為177.52(73.2～338.74)為界，將研究對象分為高PLR組和低PLR組、高NLR組和低NLR組，比較不同組別之間臨床特征的差別。按照RECIST 3.0評價(jià)不同組別之間近期療效的差別，其中CR定義為：對比基線，靶病灶完全消失；PR定義為：對比基線，靶病灶的直徑之和減少至少30%；SD定義為：未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)、也未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)；PD定義為：靶病灶增加超過20%，或者出現(xiàn)新發(fā)病灶；客觀緩解率(objective relieve rate,ORR)為 CR+PR/總?cè)藬?shù)×100%。

1.4 隨訪

患者的OS定義為疾病診斷當(dāng)天至失訪或者死亡的時(shí)間；無疾病進(jìn)展生存定義為疾病診斷當(dāng)天至影像學(xué)檢查證實(shí)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、血生化、胸部和腹部CT、頭顱磁共振等，治療結(jié)束后每3個(gè)月復(fù)查1次。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用n形式表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；各組的PLR、NLR采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；生存分析用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高PLR組和低PLR組、高NLR組和低NLR組之間臨床特征的差別

高PLR組和低PLR組分別為28例和36例，高NLR組和低NLR組分別為25例和39例。高PLR組和低PLR組、高NLR組和低NLR組之間性別、年齡、ECOG評分之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；高PLR組和高NLR組的Ⅲc期患者分別多于低PLR組和低NLR組，且組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高PLR組和高NLR組的T3+T4患者多于低PLR組和低NLR組，組間比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 高低PLR、NLR組間臨床特征的比較結(jié)果(例，%)

2.2 高PLR組和低PLR組、高NLR組和低NLR組之間臨床療效的差別

放療結(jié)束時(shí)，高PLR組的客觀緩解率為71.4%(20/28)，低于低PLR組的91.7%(31/36)，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.532，P=0.03)；高NLR組的客觀緩解率為80.0%(20/25)，低于低NLR組97.4%(38/39)，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.451，P=0.01)；放療結(jié)束后3月，高PLR組的客觀緩解率為82.1%(23/28)，低于低PLR組的94.4%(34/36)(χ2=4.061，P=0.04)；高NLR組的客觀緩解率為80.0%(20/25)，低于低NLR組的97.4%(38/39)，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.451，P=0.01)；見表3。

表3 高低PLR、NLR組間臨床療效的比較結(jié)果/例

2.3 高PLR組和低PLR組、高NLR組和低NLR組之間預(yù)后的差別

截止至2021年1月，隨訪時(shí)間12～36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間(22.7±4.3)個(gè)月。高PLR組和高NLR組的1年P(guān)FS分別為85.7%(24/28)和80.0%(20/25)，均低于低PLR組和低NLR組的94.4%(34/36)和92.3%(36/39)，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高PLR組和高NLR組的1年OS分別為96.4%(27/28)和92.0%(23/25)，低于低PLR組和低NLR組的100.0%(34/36)和97.4%(38/39)，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 影響Ⅲ期NSCLC同步放化療聯(lián)合免疫治療預(yù)后的單因素和多因素分析

單因素結(jié)果分析顯示：TNM分期、T分期、N分期、PLR和NLR與Ⅲ期NSCLC同步放化療聯(lián)合免疫治療預(yù)后有關(guān)(P<0.05)；Cox多因素分析結(jié)果顯示，N分期、PLR和NLR是Ⅲ期NSCLC同步放化療聯(lián)合免疫治療預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響Ⅲ期NSCLC同步放化療聯(lián)合免疫治療預(yù)后的單因素和多因素分析

3 討論

免疫治療與放化療相結(jié)合的治療模式，是目前非小細(xì)胞肺癌研究的熱點(diǎn)。雖然多項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí)該模式具有提高局控率等優(yōu)勢，但仍存在諸多問題，如：優(yōu)勢人群篩選、預(yù)后指標(biāo)評估等[6]。本研究針對Ⅲ期NSCLC患者在接受同步放化療聯(lián)合免疫治療的模式下，對外周血PLR和NLR進(jìn)行檢測，并進(jìn)一步評價(jià)PLR和NLR與預(yù)后、臨床生理病理特點(diǎn)的相關(guān)性，為Ⅲ期NSCLC患者的治療方案確定提供數(shù)據(jù)支持。

PLR和NLR是外周血主要的炎癥指標(biāo)，已被證實(shí)可用于評價(jià)實(shí)體腫瘤的預(yù)后和治療模式的療效[7-9]。同時(shí)，PLR和NLR水平高低可反映早期腫瘤的浸潤深度，與T分期密切相關(guān)，T分期越晚、PLR和NLR水平越高[10]。本研究納入的研究對象為Ⅲ期NSCLC患者，T分期、N分期及TNM分期的研究結(jié)果也證實(shí)這一結(jié)論，可能與PLR和NLR水平與機(jī)體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，腫瘤負(fù)荷的增加又加速了炎癥反應(yīng)[11]，但是否對于Ⅳ期NSCLC和出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的NSCLC也具有一致的研究結(jié)果，尚需進(jìn)一步證實(shí)；另外，PLR和NLR水平與各個(gè)分期的最佳截?cái)嘀瞪胁幻鞔_，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步明確。ECOG評分是評價(jià)腫瘤患者體力狀態(tài)的有效指標(biāo)之一，可以間接評價(jià)腫瘤患者臨床療效和預(yù)后[12]。但不同的ECOG評分之間的PLR和NLR并未體現(xiàn)出差異，可能與不同觀察指標(biāo)對腫瘤患者的評估存在較大的特異性有關(guān)，初步證實(shí)Ⅲ期NSCLC患者的體力狀態(tài)與機(jī)體的炎癥反應(yīng)并無直接的相關(guān)性。

炎性指標(biāo)的高低與腫瘤的微環(huán)境密切相關(guān)[13]，對于實(shí)體腫瘤患者，高NLR提示腫瘤具有的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，外周血NLR指標(biāo)越高，腫瘤的負(fù)荷和活性越大[14,15]。血小板計(jì)數(shù)與腫瘤的擴(kuò)散存在較強(qiáng)的相關(guān)性，血小板增多常反映腫瘤患者處于高凝狀態(tài)，PLR可反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)和血小板活化[16]。本研究中高PLR組和高NLR組中T分期、N分期和TNM分期偏晚的患者占比明顯高于低PLR組和低NLR組，這與其他實(shí)體瘤的研究結(jié)果基本一致，間接進(jìn)一步證實(shí)肺癌患者腫瘤的進(jìn)展與機(jī)體的炎性反應(yīng)密切相關(guān)，具體機(jī)制尚不明確[17]。慢性炎癥的發(fā)生是機(jī)體的自我保護(hù)反應(yīng)，保證機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡能夠得到延長，在癌變的過程中，扮演重要的角色，蛋白測定和炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)是評估預(yù)后的重要指標(biāo)[18]。Ⅲ期NSCLC患者不同PLR組和NLR組間的性別、年齡和ECOG評分未體現(xiàn)出差異，這與既往的研究結(jié)果類似，可能與一般臨床特征對于預(yù)后的評估敏感度差有關(guān)[19]，是否有更優(yōu)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)來源的炎癥生物標(biāo)志物，如單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例等，或者營養(yǎng)指數(shù)評分用于評估預(yù)后，尚需進(jìn)一步研究[20]。

現(xiàn)有的數(shù)據(jù)往往都是依靠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)臨床試驗(yàn)獲得，但在免疫治療聯(lián)合放化療的臨床研究中，常合并高齡、體力狀態(tài)差等患者，這部分特殊人群的治療效果和預(yù)后如何，更具有臨床指導(dǎo)意義[21]。在有基因突變的NSCLC患者中，炎癥指標(biāo)與預(yù)后呈強(qiáng)烈相關(guān)性[22]，本研究中納入的人群均為非小細(xì)胞肺癌，在含有基因突變患者的總體人群隨訪中，高PLR和高NLR組的近期療效和1年OS低于低PLR組和低NLR組，間接證實(shí)無論基因突變與否，Ⅲ期NSCLC患者的炎癥指標(biāo)與預(yù)后均呈相關(guān)性。一項(xiàng)有關(guān)PLR和NLR預(yù)測Ⅲ期NSCLC患者接受同步放化療的療效預(yù)測研究，結(jié)果顯示PLR與OS顯著相關(guān)，NLR等相關(guān)參數(shù)與OS無顯著相關(guān)[23]。這與本研究的結(jié)論存在差異，可能與免疫治療增加了機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。動態(tài)檢測是客觀評價(jià)過程中減少誤差的方法之一，局部晚期NSCLC接受同步放化療療效的相關(guān)性研究顯示，治療期間NLR和PLR升高的患者，預(yù)后更差，治療結(jié)束后1月后PLR和NLR是OS和PFS的預(yù)后因素[24]。受研究設(shè)計(jì)影響，本研究并未進(jìn)行動態(tài)評估，該模式是否可以增加炎癥指標(biāo)評估的敏感性和特異性，尚不明確。雖然納入研究對象例數(shù)僅64例，但證實(shí)NLR和PLR可作為評價(jià)Ⅲ期NSCLC患者預(yù)后的標(biāo)志物，這與既往的研究結(jié)果一致[25]。即使免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用藥物存在差異，但在結(jié)果方面卻呈現(xiàn)一致性，可能與各個(gè)藥物所作用的靶點(diǎn)一致有關(guān)。在多因素分析中，也間接證實(shí)這一結(jié)論。

綜上所述，PLR和NLR與Ⅲ期NSCLC的臨床分期相關(guān)，且能夠作為療效及預(yù)后的評價(jià)指標(biāo)，用于Ⅲ期NSCLC接受同步放化療聯(lián)合PD-L1治療效果的評估。但受研究條件限制，本研究納入的病例數(shù)較少，外周血檢測炎癥指標(biāo)的干擾因素較多，這可能對研究結(jié)果造成偏倚。