帕提古麗·加帕爾，余燕民，李春陽，董夢婷，李曉菲，袁敏佳，盛佳鈺，江科

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院，上海 200001

乳腺癌是當(dāng)今危害全球女性健康最常見的惡性腫瘤[1]。近年來，雖然內(nèi)分泌和靶向治療藥物更新迭代，乳腺癌患者獲得了較長的生存獲益[2-3]，然而，對于大部分乳腺癌患者，化療仍然是一種不可替代的治療手段[4]。骨髓抑制、消化道反應(yīng)、心臟毒性等是化療最常見的不良反應(yīng)，也是患者對化療望而生畏的主要原因[5-7]。中醫(yī)藥是我國乳腺癌防治研究的特色和優(yōu)勢，眾多臨床研究表明，中醫(yī)藥能有效改善化療引起的諸多不良反應(yīng)[8-11]。然而查閱文獻(xiàn)后卻發(fā)現(xiàn)，雖然相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量多，但質(zhì)量參差不齊，缺乏循證級別較高的研究結(jié)果。另外，國內(nèi)不同醫(yī)家治則治法各異，用藥潛方不盡相同[12-14]，且缺乏系統(tǒng)的方劑研究。本研究運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)[15]，對目前已報(bào)道的中醫(yī)藥改善乳腺癌化療所致不良反應(yīng)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，構(gòu)建相關(guān)的臨床處方數(shù)據(jù)庫，并從乳腺癌化療后骨髓抑制及消化道反應(yīng)兩個(gè)主要不良反應(yīng)著手，采用大數(shù)據(jù)進(jìn)行用藥組方規(guī)律研究，并進(jìn)一步挖掘潛在中藥候選處方，旨在為中醫(yī)藥治療乳癌化療所致不良反應(yīng)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)及維普學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫，以“乳腺癌”“乳癌”“乳巖”“化療”“湯”“方”“中藥”為檢索詞組合，檢索時(shí)間：自建庫至2021年2月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)明確；包含中醫(yī)藥內(nèi)服治療乳腺癌患者化療不良反應(yīng)且療效明確的期刊文獻(xiàn)，文獻(xiàn)處方中使用中藥明確。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)患者服藥期間合并使用中醫(yī)外治、針灸等治法；單病例報(bào)道文獻(xiàn)；相關(guān)綜述文獻(xiàn)；中醫(yī)藥理論研究相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表或處方用藥不明的期刊文獻(xiàn)。

1.4 分析軟件采用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所和中國科學(xué)院自動(dòng)化所聯(lián)合開發(fā)的中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)(V2.5)。

1.5 規(guī)范化整理參考《中華人民共和國藥典》[16]，對所錄文獻(xiàn)涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化，如“當(dāng)歸尾”“當(dāng)歸身”統(tǒng)稱為“當(dāng)歸”，“仙靈脾”統(tǒng)稱為“淫羊藿”，“清半夏”“法半夏”統(tǒng)稱為“半夏”等。

1.6 處方的錄入與核對運(yùn)用中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)(V2.5)建立中醫(yī)藥治療乳腺癌化療不良反應(yīng)處方數(shù)據(jù)庫，包括不良反應(yīng)、中藥名稱及劑量。參與本項(xiàng)研究的所有人員均接受中醫(yī)藥傳承輔助平臺(tái)(V2.5) 軟件操作培訓(xùn)，其中1人負(fù)責(zé)錄入，另1人對所錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，以保證數(shù)據(jù)錄入的一致性。

1.7 數(shù)據(jù)分析

1.7.1 中藥分析利用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”點(diǎn)擊“藥物頻次”，分別將骨髓抑制及消化道反應(yīng)涉及處方中的藥物頻次從高到低排序[17-18]。

1.7.2 組方規(guī)律分析在“疾病診斷”中輸入“骨髓抑制”，提取藥物處方信息[19]。將“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“支持度個(gè)數(shù)”(表示在所有處方中藥物同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果及臨床實(shí)際貼近程度進(jìn)行設(shè)置)設(shè)為15，置信度(根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果與臨床實(shí)際的貼近程度進(jìn)行設(shè)置)設(shè)為0.80，按藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低進(jìn)行排序，然后選擇“規(guī)則分析”藥物組合規(guī)則[20]。再利用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”點(diǎn)擊“新方分析”進(jìn)行聚類分析，在聚類分析前選擇相關(guān)度6和懲罰度2，然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕發(fā)現(xiàn)新組方(基本算法是無監(jiān)督熵層次的聚類)，并將藥物組合模式實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。分析消化道反應(yīng)處方時(shí)，根據(jù)所得處方數(shù)量及與臨床貼近程度，將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為9，余步驟同上。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果初步檢索各數(shù)據(jù)庫及人工篩選后，最終納入文獻(xiàn)173篇，涉及中藥處方173首。乳腺癌化療期主要不良反應(yīng)包括：骨髓抑制、消化道反應(yīng)、心臟毒性、肝損傷、圍絕經(jīng)期綜合征、口腔潰瘍等6個(gè)方面。其中，治療骨髓抑制及消化道反應(yīng)相關(guān)處方數(shù)量最多，分別為73首(42.20%)及54首(31.21%)。后續(xù)研究針對此2種不良反應(yīng)進(jìn)行分析，在“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”中分別輸入“骨髓抑制”及“消化道反應(yīng)”提取出對應(yīng)全部方劑。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)中醫(yī)藥治療乳腺癌化療所致骨髓抑制的處方共73首，涉及中藥143味，使用頻率≥20%的高頻藥物有14味，包括黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、黨參等，見表1。中醫(yī)藥治療乳腺癌化療所致消化道反應(yīng)的處方共54首，涉及中藥128味，使用頻率≥20%的高頻藥物有11味，包括白術(shù)、甘草、茯苓、黃芪、黨參等，見表2。

表1 治療乳腺癌化療期骨髓抑制處方中用藥頻率≥20%的中藥

表2 治療乳腺癌化療所致消化道反應(yīng)處方中用藥頻率≥20%的中藥

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方配伍規(guī)律分析骨髓抑制處方設(shè)置支持度為15，點(diǎn)擊“用藥模式”進(jìn)行中藥組合出現(xiàn)頻次排序，支持度≥15的中藥組合即藥對有10組，涉及中藥10味，見表3；再置信度設(shè)為0.80，點(diǎn)擊“規(guī)則分析”進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)中藥組合置信度≥0.80的藥物組成有11組，見表4。消化道反應(yīng)處方設(shè)置支持度為9，同上述步驟操作，支持度≥9的藥對有10組，涉及中藥7味，見表5；將置信度設(shè)為0.80，操作同上后得到置信度≥0.80的中藥組合有5組，見表6。中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期不良反應(yīng)藥物組合模式網(wǎng)絡(luò)圖，見圖1。

表3 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期骨髓抑制藥物組合

表4 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期骨髓抑制藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.80)

表5 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期消化道反應(yīng)藥物組合

表6 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期消化道反應(yīng)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.80)

注：A：骨髓抑制；B：消化道反應(yīng)

2.4 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期不良反應(yīng)藥物核心組合設(shè)置相關(guān)度6，懲罰度2，點(diǎn)擊“聚類”進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥物的核心組合。乳腺癌化療期骨髓抑制核心藥物組合為6組，見表7；消化道反應(yīng)核心藥物組合為8組，見表8。

表7 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期骨髓抑制核心藥物組合

表8 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期消化道反應(yīng)核心藥物組合

2.5 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期不良反應(yīng)新處方點(diǎn)擊“提取組合”進(jìn)行無監(jiān)督熵層次聚類分析，可得到治療乳腺癌化療期骨髓抑制中藥新處方3張，見表9；治療乳腺癌化療期消化道反應(yīng)新處方5張，見表10。

表9 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期骨髓抑制新處方

表10 中醫(yī)藥治療乳腺癌化療期消化道反應(yīng)新處方

3 討論

雖然乳腺癌靶向治療、內(nèi)分泌治療藥物迭代更新，但化療仍然在乳腺癌的治療中發(fā)揮了不可替代的基石作用。目前，臨床常用的化療藥物有紫杉類、蒽環(huán)類藥物等[21]，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、心臟毒性、藥物性肝損傷等[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，中醫(yī)藥能改善乳腺癌化療所致各種不良反應(yīng)[23-24]。然而不同醫(yī)家處方各異，有必要對已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行歸納總結(jié)，運(yùn)用大數(shù)據(jù)處理，分析用藥規(guī)律，以期為臨床用藥提供理論依據(jù)。本研究最終納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中醫(yī)藥治療乳腺癌化療所致不良反應(yīng)的處方173首，涉及6類乳腺癌化療期不良反應(yīng)。其中，骨髓抑制及消化道反應(yīng)相關(guān)處方數(shù)量最多，因此本研究主要針對這兩類不良反應(yīng)的中藥方藥進(jìn)行處方分析研究。

腎為先天之本，主骨生髓，脾為后天之本，氣血生化之源[25]?；熕幬镌诠舭┒镜耐瑫r(shí)會(huì)傷及正氣，腎氣不足則精不化血，髓生血無權(quán)，脾氣虧虛則氣血生化無源?；熕幬飩跋群筇熘荆捎谄⒛I兩虛，氣血生化不足從而出現(xiàn)化療相關(guān)不良反應(yīng)。

本研究通過文獻(xiàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，無論是治療骨髓抑制還是消化道反應(yīng)的處方中，四君子湯藥物(黨參、白術(shù)、茯苓、甘草)高頻出現(xiàn)。在骨髓抑制處方藥物組合模式中發(fā)現(xiàn)，組合頻次較高的3組藥物有：黃芪與當(dāng)歸、黃芪與雞血藤、黃芪與四君子湯。在消化道反應(yīng)處方藥物組合模式發(fā)現(xiàn)，組合頻次較高的3組藥物有：四君子湯與黃芪、四君子湯與半夏、四君子湯與陳皮。據(jù)《太平惠民和劑局方》記載，四君子湯由人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成，“常服溫和脾胃，進(jìn)益飲食，辟寒邪瘴霧氣”?，F(xiàn)代臨床中常用黨參代替人參，四君子湯是治療脾胃氣虛證的基礎(chǔ)方，諸藥皆味甘入脾，益氣之中有除濕之功，補(bǔ)虛之中有運(yùn)脾之力，頗合脾欲甘，喜燥惡濕，喜通惡滯之性，體現(xiàn)了治療脾胃氣虛證的基本大法[26]。此外，四君子湯多運(yùn)用于各種腫瘤的臨床治療中，療效確切[27-30]。四君子湯的高頻出現(xiàn)，說明乳腺癌化療后的骨髓抑制和消化道反應(yīng)多從脾論治。利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對用藥處方進(jìn)行深層分析發(fā)現(xiàn)，治療骨髓抑制中藥中常用黃芪配伍當(dāng)歸，有當(dāng)歸補(bǔ)血湯的補(bǔ)氣生血之意；黃芪配伍雞血藤有升高白細(xì)胞，改善骨髓抑制癥狀之意[31]；黃芪補(bǔ)中益氣，聯(lián)用四君子湯，有補(bǔ)益后天脾氣、益精填髓之意。治療消化道反應(yīng)常用四君子湯配伍黃芪，有增益健脾補(bǔ)氣之意；半夏、陳皮有二陳湯理氣和中、燥濕化痰之意與四君子湯聯(lián)用健脾和胃、降逆止嘔。進(jìn)一步通過系統(tǒng)熵聚類分別得到治療骨髓抑制處方的核心藥物組合6組新處方3張；消化道反應(yīng)處方的核心藥物組合6組、新處方5張，其臨床價(jià)值需進(jìn)一步研究探索。

綜上所述，中醫(yī)藥改善乳腺癌化療所致不良反應(yīng)，皆從脾論治。中醫(yī)藥改善骨髓抑制的不良反應(yīng)常在四君子湯基礎(chǔ)上聯(lián)合當(dāng)歸補(bǔ)血湯，意為補(bǔ)氣生血；改善消化道反應(yīng)常在四君子湯基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏、陳皮，意為理氣和胃，燥濕化痰。