張平，王立中，馬喬巖，曹倩

據(jù)2018年中國心血管病報告顯示，我國心血管疾病患病人數(shù)急劇上升，趨年輕化，且其死亡率遠高于惡性腫瘤及其它疾病，其中原發(fā)性高血壓是導致心血管疾病不良預后的重要危險因素[1]。國內(nèi)大型流行病學調(diào)查顯示，我國成人高血壓約2.4億人，其中約50%～75%的患者存在血清同型半胱氨酸（Hcy）升高，目前將空腹血清Hcy≥10 μmol/L的高血壓稱之為H型高血壓[2]。研究表明，高Hcy可增加原發(fā)性高血壓并發(fā)心血管疾病風險，兩者表現(xiàn)為明顯協(xié)同作用，故認為降Hcy與降壓同等重要[3]。依那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是目前臨床應用較多的一種降壓藥，但有研究報道單獨使用對H型高血壓降壓效果不明顯[4]。究其原因發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥是影響依那普利降壓效果的重要因素[5]。Hcy作為機體正常代謝產(chǎn)物，主要通過四氫葉酸還原酶途徑和轉(zhuǎn)硫途徑維持平衡；研究發(fā)現(xiàn)，Hcy代謝障礙主要與代謝關鍵酶基因缺陷致亞甲基四氫葉酸還原酶、胱硫醚B合成酶活性低相關[6]。此外，有學者發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥患者多存在葉酸攝入不足，適當補充葉酸對降低Hcy有一定幫助[7]。依那普利葉酸片是依那普利和葉酸的一種復合制劑，可同時降壓和降低血清Hcy水平，但關于其具體作用機制和對心血管疾病的影響目前尚不十分清楚[8]。為此，本研究選取104例中青年H型高血壓患者作為研究對象，探討依那普利葉酸對中青年H型高血壓患者血清炎癥因子和血管內(nèi)皮素的影響，并分析其與心血管疾病的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2017年1月至2019年1月于首都醫(yī)科大學附屬北京康復醫(yī)院收治的104例中青年H型高血壓患者作為研究對象。納入標準：①符合《H型高血壓診斷與治療專家共識》[9]中H型高血壓診斷標準者；②首次確診并接受系統(tǒng)治療者；③18歲＜年齡＜60歲；④可正常溝通且依從性良好者；⑤自愿參加本研究者。排除標準：①存在導致繼發(fā)性高血壓發(fā)生的原因（如糖尿病、甲狀腺功能亢進等）；②既往心血管事件病史；③合并嚴重肝腎功能障礙；④合并惡性腫瘤；⑤近半年參加過其它相關研究者；⑥近1月有葉酸服用史者；⑦孕婦和或哺乳期婦女；根據(jù)入院時間順序不同隨機分為對照組和觀察組，各52例。對照組中男性28例，女性24例；年齡25～57歲，平均年齡(43.28±7.95)歲；收縮壓（152.07±10.59）mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；舒張壓（98.34±7.95）mmHg；Hcy（18.48±5.31）μmol/L；觀察組中男性30例，女性22例；年齡24～58歲，平均年齡（44.07±8.24）歲；收縮壓（152.63±10.44）mmHg；舒張壓（97.65±8.12）mmHg；Hcy（18.94±5.85）μmol/L；兩組在性別、年齡、收縮壓、舒張壓和Hcy濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法對照組給予馬來酸依那普利片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)，國藥準字H32022378，規(guī)格：10 mg/片），晨服1片，1/d；觀察組給予馬來酸依那普利葉酸片（深圳奧薩制藥有限公司產(chǎn)，國藥準字H20103723，規(guī)格：0.8 mg/片），晨服1片，1/d，4周為1療程，連續(xù)治療2個療程。

1.3 觀察指標收集治療前后兩組患者空腹外周靜脈血，并檢測血清Hcy、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和內(nèi)皮素-1（ET-1）濃度；治療結(jié)束后，按照國家衛(wèi)生部頒布關于降壓藥物降壓效果評價標準相關規(guī)定進行評估[10]，將降壓效果分為3部分：顯效、有效和無效；總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。治療結(jié)束后，參考美國心臟協(xié)會與美國疾病預防與控制中心建議根據(jù)治療后hs-CRP對患者進行心血管疾病危險分層：相對低危險、中度危險和高度危險。

1.4 判定標準降壓效果評定標準：①顯效：舒張壓下降10 mmHg以上，且達正常范圍；舒張壓下降達20 mmHg以上，但未達正常范圍；必須具備其中任一項 ；②有效：舒張壓下降不到10 mmHg，且達正常范圍；舒張壓下降達10～19 mmHg，但未達正常范圍；收縮壓較治療前下降達30 mmHg以上；③無效：未達到上述標準。心血管疾病危險分層：①相對低危險：hs-CRP＜1.0 mg/L；②中度危險：hs-CRP在1～3 mg/L（2個界值均包含在內(nèi)）；③高度危險：hs-CRP＞3.0 mg/L。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析本研究所有數(shù)據(jù)。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）描述，兩組間均數(shù)比較用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（構成比）描述，用χ2檢驗比較，等級資料用秩和檢驗；用Spearman相關法分析Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1與心血管疾病危險分層的關系；用有序Logistic回歸分析探討影響中青年H型高血壓患者心血管疾病危險分層的因素（因變量：心血管疾病危險分層，自變量：性別、年齡、Hcy、IL-6、TNF-α和ET-1）；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清Hcy、hs-CRP、IL-6、TNF-α和ET-1比較治療前，對照組和觀察組血清Hcy、hs-CRP、IL-6、TNF-α和ET-1比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清Hcy、hs-CRP、IL-6、TNF-α和ET-1均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與治療前比較，治療后兩組血清Hcy、hs-CRP、IL-6、TNF-α和ET-1均下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表1。

表1 兩組治療前后血清Hcy、hs-CRP、IL-6、TNF-α和ET-1比較

2.2 兩組降壓療效比較觀察組降壓療效優(yōu)于對照組（Z=2.759，P=0.006），但兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.378，P=0.240），表2。

表2 兩組降壓療效比較（n，%）

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況治療過程中兩組耐受性良好，均無嚴重不良反應發(fā)生。

2.4 兩組心血管疾病危險分層比較治療前，兩組心血管疾病危險分層比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組心血管疾病危險分層結(jié)果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表3。

表3 兩組心血管疾病危險分層比較（n，%）

2.5 Spearman相關法分析經(jīng)Spearman相關分析法得知，Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1與心血管疾病危險分層均呈明顯正相關（r=0.736，P=0.008；r=0.521，P=0.032；r=0.628，P=0.014；r=0.773，P=0.006）。

2.6 有序Logistic回歸分析以心血管疾病危險分層為因變量，將性別、年齡、Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1納入有序Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1是影響中青年H型高血壓心血管疾病危險分層的重要因素（P＜0.05），表4。

表4 有序Logistic回歸分析結(jié)果顯示

3 討論

流行病學結(jié)果顯示，我國H型高血壓發(fā)病率明顯高于單純高血壓[11]。大部分研究均表明，高Hcy是導致高血壓發(fā)生的獨立危險因素[12]。有學者研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy可使男性和女性高血壓病患病風險分別增加2倍和3倍[13]。研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy可增加高血壓患者并發(fā)心血管疾病的風險；楊淑娟等[14]發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥和高血壓均可引發(fā)急性ST段抬高型心肌梗死發(fā)生并在一種程度上可影響患者預后，兩者協(xié)同影響更為顯著。此外，研究還發(fā)現(xiàn)H型高血壓患者并發(fā)冠心病時其冠脈病變程度更加嚴重，且常合并多支病變[14]。因此積極治療對H型高血壓患者十分重要。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是目前臨床常用五大類降壓藥物之一，依那普利作為ACEI類主要藥物，主要通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)降低血壓，被廣泛用于治療原發(fā)性高血壓病和腎血管性高血壓?。挥袑W者研究指出，單純使用ACEI類藥物治療H型高血壓病其降壓效果低于葉酸聯(lián)用者[15,16]。在本研究中，治療2個療程后觀察組降壓效果優(yōu)于對照組，且兩組均無任何嚴重不良反應發(fā)生，說明依那普利聯(lián)合葉酸對H型高血壓療效和安全性均佳，與前述學者結(jié)論基本吻合。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清Hcy水平明顯低于對照組，提示聯(lián)合葉酸可明顯降低血清Hcy水平，與趙寶華等[17]部分結(jié)果基本一致；此外，本研究還發(fā)現(xiàn)治療后觀察組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α、ET-1亦明顯低于對照組，這可能是因為與普通高血壓病比較，H型高血壓患者機體炎性狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能變化更明顯[18]；而IL-6、hs-CRP、TNF-α和ET-1分別作為反映機體炎癥狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能的重要指標，其治療前后變化在一定程度上可提示治療效果[19]；說明與單純使用依那普利比較，聯(lián)合葉酸在減輕炎癥，改善血管狀態(tài)上效果更佳。

此外，本研究還參考美國心臟協(xié)會與美國疾病預防與控制中心建議根據(jù)治療后hs-CRP對患者進行心血管疾病危險分層發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組心血管疾病危險分層結(jié)果優(yōu)于對照組，提示聯(lián)合使用葉酸比單獨使用依那普利更能降低心血管疾病發(fā)生風險，這可能與血清Hcy、IL-6、TNF-α和ET-1水平降低有關。經(jīng)Spearman相關分析法發(fā)現(xiàn)，Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1與心血管疾病危險分層均呈明顯正相關，說明血清Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1水平越高，心血管危險分層級別越高，提示在治療H型高血壓時可將血清Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1監(jiān)測納入診療規(guī)范中。本研究還進行了Logistic回歸分析，以探討Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1對心血管疾病危險分層的影響發(fā)現(xiàn)，以上4個指標均是影響心血管疾病危險分層的重要因素，再次強調(diào)了關注H型患者血清Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1水平變化的價值。

綜上認為，與單獨使用依那普利比較，依那普利葉酸治療中青年H型高血壓療效佳，心血管疾病風險低，與Hcy、IL-6、TNF-α、ET-1相關；但關于具體機制通路有待后續(xù)進一步研究。