孫玉娟，袁靜，黃秀麗，易東，邱令智，鄢華

近年來(lái)，對(duì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征 （NSTE-ACS）的治療策略越來(lái)越積極。目前NSTE-ACS指南推薦的介入策略主要取決于危險(xiǎn)分層，對(duì)于符合GRACE評(píng)分為極高危標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)選擇2 h內(nèi)緊急侵入性治療策略；對(duì)符合高危標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)選擇24 h內(nèi)早期侵入性治療策略；對(duì)符合中危標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)選擇72 h內(nèi)延遲侵入性治療策略；對(duì)無(wú)上述情況者建議先行無(wú)創(chuàng)方法進(jìn)行缺血評(píng)估[1]。指南雖規(guī)定了介入治療的最晚時(shí)間窗，但最佳介入時(shí)機(jī)仍未解決。對(duì)于極高危急性非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者行緊急介入治療可降低主要不良心血管事件（MACE），尤其可降低死亡和再發(fā)心肌梗死，但對(duì)于非極高危NSTEMI患者行緊急介入治療是否也能帶來(lái)更大獲益仍有很大爭(zhēng)議，部分研究結(jié)果存在不同觀(guān)點(diǎn)[2-5]。本研究將探討高危NSTEMI患者行緊急經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）12個(gè)月隨訪(fǎng)臨床結(jié)果，以期為NSTEMI治療策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組連續(xù)收集自2018年1月1日～2018年12月31日于武漢亞洲心臟病醫(yī)院行PCI的高危NSTEMI患者127例，其中男性91例，女性36例，年齡45～86（64.02±8.78）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合NSTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；高?；颊?，存在至少下列一項(xiàng)表現(xiàn)：肌鈣蛋白水平升高或降低與心肌梗死一致；動(dòng)態(tài)ST段或T波改變（有或無(wú)癥狀）；GRACE評(píng)分＞140；接受PCI的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：極高?；颊?，存在至少下列一項(xiàng)表現(xiàn)：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或心源性休克；再發(fā)性或藥物治療難于緩解的持續(xù)性胸痛；危及生命的心律失常或心跳驟停；心肌梗死的機(jī)械性并發(fā)癥；急性心力衰竭；ST-T動(dòng)態(tài)改變，特別是間歇性ST段抬高；中低?；颊遊1]；未接受PCI的患者。依據(jù)介入治療時(shí)間窗分為緊急P(pán)CI組（確診后2 h內(nèi)行PCI者81例）和早期PCI組（確診后2～24 h內(nèi)行PCI者46例）。

1.2 方法

1.2.1 基本資料收集基線(xiàn)臨床資料通過(guò)查閱原始病案記錄獲得。冠狀動(dòng)脈造影特征、PCI相關(guān)數(shù)據(jù)通過(guò)2名中級(jí)或以上職稱(chēng)醫(yī)師（PCI的治療經(jīng)驗(yàn)≥3年，年手術(shù)量≥300例）共同閱片及查閱PCI手術(shù)操作記錄獲得。

1.2.2 治療入院立即給予雙聯(lián)抗血小板治療負(fù)荷劑量（阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg），給予維持劑量雙抗治療：阿司匹林100 mg 1/d+氯吡格雷75 mg 1/d或阿司匹林100 mg 1/d+替格瑞洛90 mg 2/d。如患者已開(kāi)始行雙聯(lián)抗血小板治療，則繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)維持劑量治療。若無(wú)禁忌癥，基礎(chǔ)用藥按照指南要求給予低分子肝素、他汀類(lèi)降脂、硝酸酯類(lèi)、β受體阻滯劑、ACEI/ARB藥物。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、尼可地爾的使用依賴(lài)術(shù)者判斷。

1.2.3 隨訪(fǎng)住院期間發(fā)生MACE、住院時(shí)間通過(guò)查閱原始病案記錄獲得。隨訪(fǎng)3個(gè)月、12個(gè)月的MACE通過(guò)對(duì)患者在心內(nèi)科門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)獲得。MACE定義為心源性死亡、再發(fā)非致命性心肌梗死。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸分析進(jìn)入法，在校正基線(xiàn)不匹配的相關(guān)因素的情況下，來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)確診后行PCI時(shí)間與12個(gè)月MACE事件的關(guān)系，并計(jì)算其OR值及其95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線(xiàn)臨床資料比較兩組基線(xiàn)臨床資料比較，緊急P(pán)CI組男性比例及既往有高血壓病史比例均高于早期PCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。緊急P(pán)CI組入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于早期PCI組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于早期PCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者其余基線(xiàn)臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

表1 兩組患者基線(xiàn)臨床資料的比較

2.2 兩組患者冠脈造影特征與PCI相關(guān)數(shù)據(jù)比較緊急P(pán)CI組與早期PCI組病變血管支數(shù)、罪犯血管分布、擇期血運(yùn)重建計(jì)劃、圍術(shù)期循環(huán)器械輔助比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表2。

表2 兩組冠脈造影特征與PCI相關(guān)數(shù)據(jù)比較分析

2.3 兩組患者主要研究終點(diǎn)事件比較12個(gè)月隨訪(fǎng)，緊急P(pán)CI組主要研究終點(diǎn)MACE發(fā)生率高于早期PCI組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.704% vs. 2.174%，P=1.000），兩組心源性死亡與再發(fā)非致命性心肌梗死比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組住院時(shí)間與術(shù)后12個(gè)月隨訪(fǎng)口服藥物治療比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，患者出院后遵醫(yī)囑口服藥物治療療效比較滿(mǎn)意，能堅(jiān)持配合隨訪(fǎng)的患者就醫(yī)依從性較好，規(guī)律復(fù)查及服藥，在出現(xiàn)藥物副作用、病情變化時(shí)配合醫(yī)生停藥和更改口服藥（表3）。

表3 兩組患者PCI術(shù)后住院期間臨床終點(diǎn)與隨訪(fǎng)12個(gè)月臨床終點(diǎn)比較分析

2.4 多因素Logistic回歸分析將MACE事件作為因變量，把確診后行PCI時(shí)間、男性比例、既往患高血壓比例、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均引入方程，應(yīng)用Logistic回歸分析進(jìn)入法確定確診后行PCI時(shí)間是否與12個(gè)月的MACE事件獨(dú)立相關(guān)。結(jié)果顯示：校正上述因素后PCI時(shí)間仍與MACE事件不相關(guān)，提示緊急介入干預(yù)不能降低高危NSTEMI患者PCI后12個(gè)月MACE發(fā)生率（表4）。

表4 多因素Logistic回歸分析PCI時(shí)間與MACE事件的相關(guān)性

3 討論

NSTEMI在臨床中較常見(jiàn)，其治療復(fù)雜，遠(yuǎn)期預(yù)后差[7,8]，占目前全部心肌梗死的60%～70%[9]。臨床指南均強(qiáng)調(diào)對(duì)于NSTE-ACS危險(xiǎn)分層高危的患者推薦再血管化治療[10]。雖然循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持早期介入治療，但高危NSTEMI患者的最佳介入時(shí)機(jī)該如何選擇和界定目前仍存在爭(zhēng)議。不同的研究方法得出不同的結(jié)論，本研究通過(guò)12個(gè)月隨訪(fǎng)，緊急P(pán)CI組主要研究終點(diǎn)MACE發(fā)生率高于延遲PCI組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3.704% vs. 2.174%，P=1.000），心源性死亡與再發(fā)非致命性心肌梗死兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。然而，Jiang等[11]對(duì)10項(xiàng)臨床試驗(yàn)共計(jì)39 453例NSTE-ACS患者進(jìn)行介入時(shí)機(jī)的薈萃分析，研究顯示高危NSTE-ACS患者早期介入治療的最佳時(shí)機(jī)在24 h內(nèi)，而＜3 h則存在早期危害。另外一項(xiàng)前瞻性研究表明[5]，與延遲24～48 h PCI的NSTEACS患者相比，緊急（入院＜2 h）PCI的NSTEACS患者的圍手術(shù)期心肌梗死發(fā)生率增加，該項(xiàng)研究結(jié)果提示高危、非難治性NSTE-ACS患者的應(yīng)在入院后至少延遲24 h行PCI。相反，國(guó)外一項(xiàng)單中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[3]，行緊急（入院＜2 h）PCI與行延遲（2～72 h）PCI的NSTEMI患者相比，雖然兩者在30 d內(nèi)和1年內(nèi)發(fā)生死亡、再發(fā)心肌梗死或復(fù)發(fā)心肌缺血的終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)都很低，但緊急P(pán)CI能降低NSTEMI患者在30 d內(nèi)和1年內(nèi)發(fā)生死亡、再發(fā)心肌梗死或復(fù)發(fā)心肌缺血的終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。也有某些研究得出陰性結(jié)果，如LIPSIA-NSTEM隨機(jī)對(duì)照研究[4]，在6個(gè)月的隨訪(fǎng)期間內(nèi)，緊急（入院＜2 h）、早期（10～48 h）和延遲（＞48 h）介入組的死亡率、再發(fā)心肌梗死率、頑固性心絞痛和再住院率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與本研究得出的結(jié)果相似，即與早期介入治療相比，緊急介入治療不能降低高危NSTEMI患者PCI后12個(gè)月MACE發(fā)生率。本研究中NSTEMI高?；颊咝脑葱运劳黾霸侔l(fā)非致命性心肌梗死的發(fā)生率均低于國(guó)外研究結(jié)果[12]?？赡芘c國(guó)家胸痛中心建設(shè)的推進(jìn)、不斷規(guī)范化管理急性心肌梗死的診治流程、延遲介入組實(shí)施的介入時(shí)間相對(duì)較早等有關(guān)，這些均可能是促使NSTEMI患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率降低的原因。

本研究中，兩組基線(xiàn)臨床資料比較，緊急P(pán)CI組男性比例及既往有高血壓病史的患者比例均高于早期PCI組（77.778% vs. 60.870%，P=0.042）；出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能與女性急性冠脈綜合征（ACS）癥狀表現(xiàn)不典型相關(guān)，女性更可能在心肌梗死后期出現(xiàn)胸痛[13]。緊急P(pán)CI組入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于早期PCI組，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于早期PCI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。資料顯示，急性心肌梗死（AMI）時(shí)組織損傷、應(yīng)激反應(yīng)引起白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多且變形能力下降，活化的白細(xì)胞易于聚集等因素均可導(dǎo)致微循環(huán)障礙加重心肌缺血[14]。中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和沿血管壁聚集，并使中性粒細(xì)胞活化，釋放大量氧自由基，或通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化酶促進(jìn)花生四烯酸代謝產(chǎn)物的生成（主要是白三烯），兩者均能使心肌損傷[15]。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道[16]，AMI的面積越大，白細(xì)胞升高越明顯，發(fā)生心律失常、心力衰竭的危險(xiǎn)越高。國(guó)外有相關(guān)研究表明，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少直接反映了AMI的嚴(yán)重程度[17]。AMI時(shí)會(huì)伴隨淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，其機(jī)制是發(fā)生AMI時(shí)，應(yīng)激狀態(tài)使糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺水平不斷增高，二者可促進(jìn)外周淋巴細(xì)胞凋亡，同時(shí)減少淋巴細(xì)胞的增殖和分化。以上研究結(jié)果均表明，緊急P(pán)CI組較早期PCI組病情程度更重，可能造成緊急P(pán)CI組MACE事件發(fā)生率高于早期PCI組，進(jìn)而影響研究結(jié)果。另外，經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示校正這些差異后緊急介入干預(yù)的效果仍不優(yōu)于早期介入干預(yù)者。也從一定程度反映了緊急介入治療可能部分降低了緊急P(pán)CI組發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)，從而使兩組患者12個(gè)月MACE事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，后續(xù)需要更多的研究。

盡管目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)相關(guān)研究與我們結(jié)論一致，即緊急較早期PCI不能降低NSTEM高危患者1年心源性死亡、再發(fā)非致命性心肌梗死的發(fā)生率。但本研究尚存在一定局限性，首先，本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較少，隨訪(fǎng)過(guò)程中部分患者失訪(fǎng)，可能對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果及判讀產(chǎn)生潛在影響；其次，本研究隨訪(fǎng)形式主要為電話(huà)隨訪(fǎng)，心臟事件判定依賴(lài)于患者主觀(guān)癥狀及定期復(fù)診的短時(shí)間心臟相關(guān)檢查結(jié)果，部分無(wú)癥狀心臟事件或未捕獲的心臟事件未能被有效記錄，可使MACE發(fā)生率被低估，而一些非心臟相關(guān)主訴被患者或隨訪(fǎng)醫(yī)師誤判為心臟事件亦可使MACE發(fā)生率被高估，故判定MACE的客觀(guān)證據(jù)仍需不斷完善以校正相關(guān)偏倚；最后，盡管本研究已嚴(yán)格設(shè)定納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，但尚存在部分不可避免之偏倚，如不同患者發(fā)病時(shí)間到入院后確診時(shí)間間期不明確，客觀(guān)上符合納入標(biāo)準(zhǔn)但患者病情存在動(dòng)態(tài)改變，原發(fā)疾病病程不明及排除危重癥患者等因素，均對(duì)最終結(jié)果及結(jié)論判讀產(chǎn)生潛在影響。