武鋒超，藍(lán)慶肅，馬蘭虎，韓俊先，王姣，吳波，姚亞麗

隨著現(xiàn)代生活水平的提升，2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。這對心力衰竭再住院率，心血管發(fā)病率和死亡率產(chǎn)生了顯著影響，給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了沉重負(fù)擔(dān)，并影響了患者的生活質(zhì)量。眾所周知，T2DM是心力衰竭（心衰，HF）的主要危險(xiǎn)因素。T2DM患者的HF發(fā)病率是非糖尿病患者的2～5倍[1]，約30%～40%的HF患者伴有T2DM[2,3]。HF是T2DM患者死亡的主要原因之一。盡管有許多可用的HF治療方法，但T2DM合并HF患者預(yù)后仍很差[4]。盡管存在這種聯(lián)系，但以前的T2DM治療在改善已確定的HF的臨床結(jié)果方面并不讓人滿意，在降低發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)方面效果也不明確。但是在最近T2DM患者中進(jìn)行的大型心血管預(yù)后試驗(yàn)表明，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）可降低心衰住院（HHF）、心血管死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。越來越多研究表明，在患有T2DM合并HF的患者中也觀察到了這種益處[9-15]。為進(jìn)一步研究和比較SGLT2i在T2DM合并HF患者中的療效和安全性，為T2DM合并HF臨床的臨床用藥提供更多證據(jù)，我們進(jìn)行本Meta分析。

1 資料與方法

本報(bào)告中的數(shù)據(jù)來源和檢索策略、數(shù)據(jù)獲取、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果衡量、質(zhì)量評(píng)估和統(tǒng)計(jì)方法都是按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析（PRISRM）指南進(jìn)行的[16]。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型SGLT2i治療T2DM合并HF的RCT。

1.1.2 研究對象18歲或以上的T2DM合并HF患者。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組使用SGLTi，對照組使用安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)有效性指標(biāo)：①HHF風(fēng)險(xiǎn)；②心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)；③全因死亡風(fēng)險(xiǎn)；④HHF或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)；安全性指標(biāo)：⑤嚴(yán)重不良事件；⑥低血壓；⑦容量減少；⑧低血糖；⑨尿路感染；⑩生殖器感染；?骨折；?急性腎損傷；?高鉀血癥。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述及系統(tǒng)評(píng)價(jià)、個(gè)案報(bào)道；④無法獲取感興趣的結(jié)局指標(biāo)及結(jié)果。

1.2 數(shù)據(jù)來源和檢索策略計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Web of science、EMbase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于SGLT2i治療T2DM合并HF的RCT，語言限制為英語，檢索時(shí)限均從建庫至2020年11月20日，沒有對出版類型、地區(qū)或樣本大小進(jìn)行限制。檢索詞為“Heart failure”、“sodium-glucose transporter 2 inhibitors”、“type 2 diabetes mellitus”（框1）。如果一項(xiàng)研究有多個(gè)報(bào)告，則收集隨訪時(shí)間最長的報(bào)告，如果同一試驗(yàn)的不同報(bào)告提供了不同結(jié)果的數(shù)據(jù)，則將從每份報(bào)告中提取完整的不重疊數(shù)據(jù)。

框1 PubMed檢索式

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名作者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，任何分歧均通過與第三方協(xié)商解決，缺失的資料盡量聯(lián)系作者予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者和發(fā)表時(shí)間等；②研究對象的基線特征，包括各組的樣本數(shù)、患者性別、年齡等；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)、隨訪時(shí)間等；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)及結(jié)果數(shù)據(jù)，有效性及安全性。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)兩名作者使用CocHRane手冊獨(dú)立評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)[17]，并在以下領(lǐng)域進(jìn)行了評(píng)估：隨機(jī)化方法，分配隱藏方法，盲法，結(jié)果完整性，選擇性報(bào)道結(jié)果，其他偏倚來源。每項(xiàng)均分為低風(fēng)險(xiǎn)、不確定和高風(fēng)險(xiǎn)。由第三位作者裁定偏倚評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)中的任何差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法提取數(shù)據(jù)后，由兩名作者決定將哪個(gè)結(jié)果包括在Meta分析中，該結(jié)果由Review Manager 5.4.1軟件執(zhí)行。 對于有效性結(jié)果，使用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（95%CI）。對于安全性結(jié)果，使用危險(xiǎn)度（RR）和95%置信區(qū)間（95%CI）。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)評(píng)價(jià)異質(zhì)性。I2＞50%或P≤0.10表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析[18]。采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚；采用Review Manager 5.4.1軟件進(jìn)行敏感性分析以評(píng)價(jià)研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本信息文獻(xiàn)檢索最初檢測到1157篇文章，經(jīng)逐步篩選，最終納入7篇文章[9-15]。包括9691例T2DM合并HF患者（5026例接受SGLT2i治療的患者和4665例接受安慰劑治療的患者）符合我們預(yù)先定義的納入標(biāo)準(zhǔn)，并被納入最終的Meta分析（文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入研究基本信息見表1）。

表1 納入研究基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果所有研究[9-15]隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的RCT試驗(yàn)；高風(fēng)險(xiǎn)比例最大的領(lǐng)域是不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)。5項(xiàng)研究[9,11-14]報(bào)道了隨機(jī)化方法及分配隱藏；7項(xiàng)研究均[9-15]提及盲法；7項(xiàng)研究[9-15]明確無其他偏倚來源及選擇性報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)，見圖2～3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 有效性結(jié)局

2.3.1 HHF風(fēng)險(xiǎn)6項(xiàng)研究[9-11,13-15]報(bào)道了HHF風(fēng)險(xiǎn)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.38，I2=6%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖4。Meta分析結(jié)果顯示：與安慰劑相比，SGLT2i顯著降低了HHF風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.67，95%CI：0.59～0.76，P＜0.00001），SGLTi組的HHF風(fēng)險(xiǎn)僅為對照組的67%，恩格列凈（HR=0.63，95%CI：0.49～0.80，P=0.0002），達(dá)格列凈（HR=0.72，95%CI：0.61～0.85，P=0.0001）和卡格列凈（HR=0.51，95%CI：0.33～0.79，P=0.002）均降低了HHF風(fēng)險(xiǎn)。

圖4 HF住院風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2.3.2 心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)5項(xiàng)研究[10-14]報(bào)道了心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，各研究間有異質(zhì)性（P=0.06，I2=52%），對其進(jìn)行敏感性分析，通過觀察森林圖發(fā)現(xiàn)Kato ET 2019（非HFrEF）與其他研究不一致，排除該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)各研究間無異質(zhì)性（P=0.42，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖5。Meta分析結(jié)果顯示：與安慰劑相比，SGLT2i顯著降低了心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.80，95%CI：0.69～0.91，P=0.0009），SGLTi組的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)僅為對照組的80%。

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖5 心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2.3.3 全因死亡風(fēng)險(xiǎn)4項(xiàng)研究[10-12,14]報(bào)道了全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.25，I2=26%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖6。Meta分析結(jié)果顯示：與安慰劑相比，SGLT2i顯著降低了全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.78，95%CI：0.69～0.89，P=0.0003），SGLTi組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)僅為對照組的78%。

圖6 全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2.3.4 HHF或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)5項(xiàng)研究[10,11,13-15]報(bào)道了HHF或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.33，I2=13%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖7。Meta分析結(jié)果顯示：與安慰劑相比，SGLT2i顯著降低了HHF或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.71，95%CI：0.65～0.79，P＜0.00001），SGLTi組的HHF或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)僅為對照組的71%。

圖7 HHF或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

2.4 安全性結(jié)局

2.4.1 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率6項(xiàng)研究[9,12-15]報(bào)道了嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率（SGLT2i組中3556例患者；安慰劑組3346例患者），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.25，I2=24%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖8。Meta分析結(jié)果顯示：SGLT2i組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑組（RR=0.88，95%CI：0.83～0.93，P＜0.00001）。

圖8 嚴(yán)重不良發(fā)生率的森林圖

2.4.2 生殖器感染發(fā)生率4項(xiàng)研究[9,11-13]報(bào)道了生殖器感染發(fā)生率（SGLT2i組中2021例患者；安慰劑組2039例患者），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖9。Meta分析結(jié)果顯示：SGLT2i組生殖器感染發(fā)生率高于安慰劑組（RR=4.98，95%CI：2.29～10.84，P＜0.00001）。

圖9 生殖器感染發(fā)生率的森林圖

2.4.3 低血壓發(fā)生率3項(xiàng)研究[12,13,15]報(bào)道了低血壓發(fā)生率（SGLT2i組中1994例患者；安慰劑組1781例患者），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖10。Meta分析結(jié)果顯示：SGLT2i組低血壓發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異（RR=1.25，95%CI：0.98～1.60，P=0.07）。

圖10 低血壓發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4.4 血容量不足發(fā)生率5項(xiàng)研究[9,11-14]報(bào)道了血容量不足發(fā)生率（SGLT2i組中3094例患者；安慰劑組3102例患者），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.58，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖11。Meta分析結(jié)果顯示：SGLT2i組血容量不足發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異（RR=1.12，95%CI：0.95～1.33，P=0.17）。

圖11 血容量不足發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4.5 急性腎損傷發(fā)生率4項(xiàng)研究[11-13,15]報(bào)道了急性腎損傷發(fā)生率（SGLT2i組中2315例患者；安慰劑組2137例患者），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖12。Meta分析結(jié)果顯示：SGLT2i組急性腎功能損傷發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異（RR=0.91，95%CI：0.73～1.12，P=0.36）。

圖12 急性腎損傷發(fā)生率的森林圖

2.4.6 高鉀血癥發(fā)生率3項(xiàng)研究[12,13,15]報(bào)道了高鉀血癥發(fā)生率（SGLT2i組中1994例患者；安慰劑組1781例患者），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖13。Meta分析結(jié)果顯示：SGLT2i組高鉀血癥發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異（RR=0.83，95%CI：0.63～1.08，P=0.17）。

圖13 高鉀血癥發(fā)生率的森林圖

2.4.7 低血糖發(fā)生率6項(xiàng)研究[9,11-15]報(bào)道了低血糖發(fā)生率（SGLT2i組中3556例患者；安慰劑組3346例患者），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.49，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖14。Meta分析結(jié)果顯示：SGLT2i組高鉀血癥發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異（RR=0.98，95%CI：0.80～1.20，P=0.84）。

圖14 低血糖發(fā)生率的森林圖

2.4.8 骨折發(fā)生率4項(xiàng)研究[11-14]報(bào)道了骨折發(fā)生率（SGLT2i組中2923例患者；安慰劑組2953例患者），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.54，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖15。Meta分析結(jié)果顯示：SGLT2i組骨折發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異（RR=0.99，95%CI：0.73～1.34，P=0.94）。

圖15 骨折發(fā)生率的森林圖

2.4.9 尿路感染發(fā)生率4項(xiàng)研究[9,11-13]報(bào)道了尿路感染發(fā)生率（SGLT2i組中2021例患者；安慰劑組2039例患者），各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，見圖16。Meta分析結(jié)果顯示：SGLT2i組尿路感染發(fā)生率與安慰劑組無明顯差異（RR=1.06，95%CI：0.81～1.40，P=0.68）。

圖16 尿路感染發(fā)生率的森林圖

2.5 敏感性分析除心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)外（P=0.06，I2=52%），其余研究均顯示出較低的異質(zhì)性，對心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)Kato ET 2019非射血分?jǐn)?shù)或低型心衰（HFrEF）研究與其他研究不同，排除該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)各研究間無異質(zhì)性（P=0.42，I2=0%），表明Kato，ET 2019（非HFrEF）研究可能是異質(zhì)性的來源。其余研究結(jié)果異質(zhì)性較低，未行敏感性分析。

2.6 發(fā)表偏倚分析以HHF、心血管死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)為指標(biāo)繪制漏斗圖見圖17。由圖可知，各研究散點(diǎn)雖然均在漏斗圖范圍內(nèi)，分布均勻，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖17 漏斗圖

3 討論

本文系統(tǒng)評(píng)估了SGLT2i治療T2DM合并HF的有效性與安全性，目前的研究結(jié)果總體上評(píng)估了HHF、心血管死亡、全因死亡、HHF或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)及安全性。首先，SGLT2i在降低T2DM并HF患者HHF風(fēng)險(xiǎn)方面顯示出巨大的益處，無論是恩格列凈、達(dá)格列凈還是卡格列凈，這種效應(yīng)都是一致的。其次，對于心血管死亡，全因死亡，HHF或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)方面也顯示出明顯的益處。安全性方面，SGLTi減少了嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，增加了生殖器感染發(fā)生，在其他方面與安慰劑相當(dāng)。從異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果來看，上述分析基本上沒有明顯的異質(zhì)性，表明目前的結(jié)果是可靠的。這些數(shù)據(jù)表明，SGLT2i在治療T2DM合并HF中具有重要作用。

目前，糖尿病治療在改善已確定的HF的臨床結(jié)果方面并不讓人滿意，在降低發(fā)生HF的風(fēng)險(xiǎn)方面也不明確。因此，仍需更優(yōu)的治療藥物。SGLT2i是一種新型口服降糖藥，在T2DM合并HF中發(fā)揮益處的確切機(jī)制尚未完全確定，除降低血糖外，降低血壓[19]、降低體重[20]、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管彈性[21-24]、抑制心室重構(gòu)[25]等有助于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。之前Zannad等[26]對EMPERORReduced和DAPA-HF兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行的SGLT2i治療HFrEF的meta分析中發(fā)現(xiàn)，患者應(yīng)用SGLT2i治療HFrEF患者（不管是否合并糖尿?。┰诮档托牧λソ咦≡猴L(fēng)險(xiǎn)(相對減少33%)、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(相對減少至少14%)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（相對減少13%）、HHF或心血管疾病死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)（相對減少30%）等方面有明顯效果。我們的研究中顯示，SGLT2i治療T2DM合并HF，降低HHF風(fēng)險(xiǎn)（相對減少32%）、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（相對減少20%），全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（相對減少22%），HHF或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)（相對減少29%）。兩者結(jié)果相似。在HHF風(fēng)險(xiǎn)亞組分析中發(fā)現(xiàn)，無論使用恩格列凈、達(dá)格列凈還是卡格列凈，均能降低HHF風(fēng)險(xiǎn)。

在安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，SGLT2i降低了嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，增加生殖器感染的風(fēng)險(xiǎn)，但并沒有增加尿路感染風(fēng)險(xiǎn)，可能由于SGLT2i的應(yīng)用增加了尿糖水平[27]，在Liu等[28]進(jìn)行的Meta分析也得出了同樣結(jié)論。并且在Jack等[29]研究中發(fā)現(xiàn)，使用卡格列凈與生殖器感染的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而，這種感染一般為輕到中度，且療效較好。本研究中還發(fā)現(xiàn)，在低血壓、血容量不足、低血糖、急性腎損傷、骨折、高鉀血癥等方面的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相當(dāng)，這與以往的研究結(jié)果一致。在腎臟結(jié)局方面，本研究只分析了急性腎損傷，顯示SGLT2i與安慰劑無明顯差異，這與Tadashi等[30]Meta分析的結(jié)果相一致。有趣的是，在一些研究中顯示，使用SGLT2i可降低急性腎損傷發(fā)生率[31]，值得我們?nèi)蘸筮M(jìn)一步研究。上述結(jié)果均表明，使用SGLT2i安全性較好。

這項(xiàng)Meta分析為SGLT2i治療T2DM合并HF提供了證據(jù)，但仍有以下局限：①納入的人群多為白種人，故在亞洲或國人的使用中可能存在一些差異；②部分指標(biāo)（如高鉀血癥、低血壓發(fā)生率等）的研究數(shù)量較少，未行發(fā)表偏倚評(píng)估；③在納入的研究中，大多數(shù)患者接受了其他降糖治療，這可能會(huì)在一定程度上影響心血管結(jié)果；④由于納入研究較少，且部分研究未對心衰進(jìn)行分類，未進(jìn)一步分析不同心衰類型的結(jié)局指標(biāo)；⑤納入人群70%為男性，在T2DM合并HF的普適性方面還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，我們研究顯示，在其他藥物的基礎(chǔ)上加用SGLTi，T2DM合并HF患者的HHF、心血管死亡、全因死亡等風(fēng)險(xiǎn)降低，且不良事件相似。